胰腺癌临床研究回顾与展望
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杨尹默教授
【引用本文】杨尹默，田孝东，许静涌，等. 胰腺癌临床研究回顾与展望[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(1):48-52.
胰腺癌临床研究回顾与展望
杨尹默1，田孝东1，许静涌2，赵旭东1
中国实用外科杂志,2020,40(1):48-52
摘要
胰腺癌发病率呈上升趋势，临床诊治极具挑战性。近20年来，我国胰腺外科发展迅速，与国际接轨，与世界同步，学术水平和地位不断提升。胰腺癌治疗模式已从传统surgery first过渡至多学科综合治疗协作组（MDT）；腹腔镜及机器人胰腺手术日益普及，但仍须开展随机对照试验（RCT）研究进行肿瘤学评价；手术切除范围、切缘标准日趋规范；新辅助治疗有助于改善交界可切除胰腺癌的预后。从经验性治疗到个体化施治、从极限性手术到极致性手术、从解剖学切除到生物学治愈，是胰腺癌外科治疗未来的发展方向。
基金项目：国家自然科学基金（No.81871954，No.81672353）
作者单位：1北京大学第一医院外科，北京 100034；2国家老年医学中心 北京医院普通外科，北京 100730
通信作者：杨尹默，E-mail：yangyinmo@263.net
胰腺癌发病率在全球范围内呈上升趋势，在西方发达国家其肿瘤致死率目前列第四位，预测10年后其肿瘤致死率在美国将升至第二位，在欧盟国家升至第三位，主要原因是目前位居前列的肺癌、结直肠癌的治疗效果均有了显著提高，而胰腺癌仍进展缓慢［1］。近20年来，外科治疗胰腺癌从技术层面进步巨大，手术切除率及手术安全性有了极大提高，围手术期病死率及严重并发症的发生率显著下降，腹腔镜技术发展迅速，几乎所有的开腹手术术式均可通过腹腔镜及机器人手术系统完成，微创理念与技术日益普及。然而，上述技术的进步并未带来病人预后的显著改善。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）回顾30年间手术切除的1147例胰腺导管腺癌病人的预后资料，以每10年为1个时间段统计，发现30年来胰腺癌病人的预后无显著改善［2］；美国威斯康星（Wisconsin）大学医院回顾过去20年间216例胰头癌行胰十二指肠切除术（PD）病人的临床资料，仍以每10年为1个时间段进行预后比较，两组差异亦无统计学意义［3］。国内虽然缺乏来自大中心、大样本量的预后资料，但实际情况应与国外近似。胰腺癌的诊治仍极具挑战性，改善胰腺癌病人的远期预后任重道远。本文评述近20年来胰腺癌外科治疗和临床研究的若干热点问题，展望未来发展方向。
1 我国胰腺癌临床与基础研究发展迅速近20年来，我国胰腺外科发展迅速，成就斐然。中华医学会外科学分会胰腺外科学组作为国内最具代表性及权威性的学术团体，在赵玉沛院士带领下，注重学科建设与文化传承，保持与国际接轨，外科技术方面与世界同步，胰腺癌联合扩大淋巴结清扫、联合血管切除重建等术式普遍开展，在部分领域如腹腔镜及机器人胰腺外科领域具国际领先地位。同时，结合国内外最新临床研究结果，针对胰腺癌、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺囊性肿瘤、胰腺内分泌肿瘤、胰腺术后并发症等分别制定或更新了诊治指南，对于规范我国胰腺常见疾患的临床诊治，起到了极大的促进作用。20年来，我国学者在国际学术期刊发表胰腺疾病相关的基础与临床研究文章的数量逐年攀升，在国际知名学术会议上，国内学者的参与度及学术主持、报告的频次显著提高，学术影响力日益扩大。通过检索Pubmed、世界卫生组织（WHO）国际临床试验注册平台及北美临床试验注册中心，统计在国际英文期刊发表的源自我国胰腺相关研究的文章以及胰腺疾病临床试验的注册数量，显现出呈逐年增长的态势，体现出我国胰腺外科学术水平和地位稳步提升（图1、2）。但是，我国仍缺乏在国际上有一定影响力的多中心前瞻性临床研究，大数据建设与欧美及日韩比较尚存差距，高质量的临床研究是目前的短板，同时也为我们指出未来10年需要努力的方向。
既往胰腺癌的治疗模式是surgery first，即外科优先，注重某一学科对某种疾病的优势治疗地位，而对于该疾病在不同阶段的治疗方式，针对性不足，容易治疗过度或治疗不足。理念更新引领行为进步，胰腺癌的治疗已从传统以学科为中心的surgery first过渡到以疾病为中心的多学科综合治疗协作组（MDT）模式［4］。
既往根据胰腺癌能否手术切除将其分为可切除或不可切除，实际上是从形态学角度对肿瘤局部浸润及周围器官受累情况进行评价。近年来，从既往不可切除类型中衍生出交界可切除类型，专门进行讨论并成为学术热点，体现出外科技术的进步特别是治疗理念的更新。交界可切除胰腺癌的核心标准是肿瘤累及肠系膜上静脉或门静脉，但仍可切除重建，即技术层面可切除，但由肿瘤学层面评价，未必可以根治，术后往往短期内复发或转移，病人难以从直接手术中生存获益，由此提出新辅助治疗的理念。近年来，对于交界可切除的定义又有所延伸，从前述单纯形态学描述引入生物学评价标准，如病人术前CA19-9>500 kU/L，术前影像学检查可疑淋巴结转移等，亦属交界可切除范畴，提倡进行新辅助治疗［5］。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南既往对交界可切除的胰腺癌的治疗策略是，既可选择新辅助治疗，也可选择直接手术，自2016年以来，NCCN指南对交界可切除胰腺癌的治疗策略只建议行新辅助治疗。美国临床肿瘤学会（American Societyof Clinical Oncology，ASCO）于2016年首次提出潜在可治愈胰腺癌的概念，其内涵实际上包括了可切除及交界可切除的病人［6］。可切除及交界可切除的评价角度是外科技术层面，评价基础是影像学检查结果，由于术者经验不同，认识及评价标准各异，临床往往难以达成共识；潜在可治愈是从肿瘤学层面进行评价，评价基础是治疗效果，体现出审视问题的角度及高度已从外科学上升到肿瘤学。
上述对交界可切除、潜在可治愈的定义属于理念范畴，而MDT属于行为模式，理念更新带来行为模式的转变。近年的国内外胰腺相关学术会议中，学科界限日趋淡化，以疾病及病人为中心的理念日益凸显，越来越多的外科专家讲授辅助治疗、新辅助治疗，而肿瘤内科专家也更加关注可切除、交界可切除等外科问题，体现出胰腺癌由surgery first向MDT模式的转变。
3 胰腺癌外科治疗技术进步——从开腹手术到腹腔镜、机器人手术近20年来，随着微创手术器械与手术技术的不断发展、进步，腹腔镜或机器人手术在胰腺外科领域的应用越来越广泛。一方面腹腔镜手术以较小的切口路径和较少的组织损伤完成对病变组织的切除；另一方面，腹腔镜的放大效应有利于进行更精细的解剖操作，进而获得更高的手术质量；此外，腹腔镜手术中大量使用超声刀、LigaSure等血管闭合系统及血管夹等一次性器械，不但使创面的止血效果更好、减少术中出血量，还有助于缩短手术时间。近年来，3D腹腔镜、机器人辅助手术系统的应用越来越广泛，克服了传统腹腔镜二维平面图像的视觉缺陷，进一步缩短了腹腔镜手术的学习曲线。总体而言，一旦突破技术瓶颈，腹腔镜手术更有利于精细、精准的手术操作，具有创伤小、病人恢复快的优势。然而，由于胰腺癌手术具有技术难度大、术后并发症发生率高等特点，且不同部位手术的复杂程度差异较大，尚不能一概而论。
对于远端胰腺癌根治手术，由于不涉及消化道重建，手术难度相对较小，腹腔镜手术更具优势，基本上能够取代传统开腹手术成为治疗胰体尾癌的标准术式。目前，关于腹腔镜与开腹手术治疗胰体尾癌疗效比较的临床研究中，结论基本一致，即：腹腔镜胰体尾切除术治疗胰腺癌在R0切除率、术后住院时间、围手术期病死率、术后3年和5年存活率等方面均显著优于开腹手术，而在手术时间和术后并发症发生率等方面与开腹手术差异无统计学意义，具有安全性和可行性［7］。
对于胰头癌，由于PD具有手术步骤繁琐、操作难度大、对术者与助手配合程度要求高、某些关键技术要点尚待论证等原因，故腹腔镜胰十二指肠切除术（LPD）的应用与普及程度相对滞后，尚难以广泛推广。LPD存在的主要问题是手术时间明显延长、手术安全性及肿瘤根治性尚存争议。既往大量回顾性研究均表明，与传统开放手术相比，LPD手术时间显著延长，但术后住院时间明显缩短、术中出血量明显减少，而在术后并发症发生率及围手术期病死率方面，二者差异并没有统计学意义［8-10］。近年来，在一些大型胰腺外科中心，LPD手术时间已与开腹手术相近［11］。印度、西班牙、荷兰先后开展了3项前瞻性随机对照试验（RCT）研究，对PD与LPD的围手术期安全性进行比较［12-14］。其中，在荷兰开展的Ⅱ/Ⅲ期多中心临床研究中，LPD组病人的90 d内病死率（10%）明显高于开腹组（2%），导致该研究被提前终止［14］。然而，对这3项RCT研究的Meta分析结果显示，所有病人中LPD组除了手术时间显著延长、术中失血量显著减少外，其他各项指标（90 d内病死率、R0切除率、获取淋巴结数目、术后严重并发症发生率、胰瘘及胆漏发生率、住院时间、再手术率及再入院率等）差异均无统计学意义［15］。
在肿瘤根治效果方面，仅有少数单中心回顾性研究比较了PD与LPD治疗胰腺癌的长期生存差异。Croome等［11］比较了梅奥医学中心（Mayo Clinic）的108例LPD和214例PD治疗胰头癌病例，两组病人的肿瘤大小及分期均具可比性，R0切除率差异无统计学意义；生存期比较显示，两组病人的总生存期（OS）差异无统计学意义，但LPD组无病生存期（DFS）明显延长，PD组显示出更高的局部复发率。最新的Meta分析结果亦证实，LPD有助于延长胰腺癌病人的DFS，这可能与微创手术后病人恢复快、能够更早开始辅助治疗相关；两组病人术后OS差异无统计学意义，反映出生物学行为是决定胰腺癌病人预后更为关键的因素［16］。
我国腹腔镜及机器人胰腺外科发展迅速，基本与世界同步，几乎所有开放手术类型都能够以腹腔镜或机器人完成，LPD及完成数量已成为检验外科医生腹腔镜技术的标志性手术，尤为年轻外科医生所热衷，传统开腹术式在一定程度上被忽视。在此背景下，尤应注意LPD的肿瘤学评价，开展相关临床研究，目前尚缺乏大样本量的前瞻性研究结果。胰腺癌生物学行为具有特殊性，行LPD时，除考虑术者技术水平、团队合作、学习曲线等影响因素外，应特别注意对病人远期预后的影响，不能盲目追求微创和技术难度。展望未来腹腔镜及机器人手术在胰腺外科的应用，其将日趋广泛及普及，同时，相对于开展数量，将更加重视手术质量。随着高质量证据级别的积累，对LPD的肿瘤学评价也会更加理性和准确。
4 胰腺癌手术范围更趋合理——从扩大切除到标准化根治手术切除是胰腺癌惟一有治愈可能的治疗方式，经历了从随意到扩大再到标准的演变历程。虽有共识，但争议犹存。胰腺癌术后1年内复发率高达50%，其中>20%的病人为局部复发，另有近20%的病人表现为局部复发合并远处转移，切除范围的探讨一直是胰腺外科的热点课题。自20世纪90年代开始，不断有日本、欧美及韩国学者开展RCT研究，探讨扩大淋巴结清扫对改善胰腺癌病人预后的影响，证实扩大淋巴结清扫范围无益于改善胰腺癌病人预后［17］。因此，目前国内外指南多推荐在临床研究之外，作为常规工作应行标准淋巴结清扫。对于胰体尾癌病人，提倡根治性顺行模块化胰脾切除术（RAMPS）。近年来，关于手术切除范围的热点问题包括下述几个方面。
4.1 淋巴结清扫数目 美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肿瘤分期中，要求PD应至少清扫淋巴结数目≥12枚，当淋巴结检出数目<12枚时，认为不足以评价淋巴结转移状态［18］。强调术者应行规范的淋巴结清扫，此外也要求病理科医生正确规范处理标本，检出足够数量的淋巴结，以进行准确的N分期。
4.2 海德堡三角手术理念 德国海德堡大学医院提出海德堡三角手术理念，强调应清扫肠系膜上动脉、肝总动脉与肠系膜上静脉、门静脉组成的三角形区域内的所有淋巴、血管及神经组织，血管骨骼化，以降低局部复发率、改善预后［19］。如果以1 mm标准定义切缘，其R0切除术后5年存活率可达40%，中位生存期达40个月［20］。
4.3 提倡动脉优先入路 肠系膜上动脉切缘最易有肿瘤细胞残留，也是局部复发的常见部位；提倡联合肠系膜上静脉及门静脉切除的PD，整块切除标本，手术入路方面提倡动脉优先，以清扫动脉周围可能有肿瘤浸润的神经纤维组织，降低局部复发率。Inoue等［21］报道了经结肠上前侧的动脉优先入路，其基于胰十二指肠下动脉、空肠动静脉及其与肠系膜上动静脉的解剖关系，认为该入路有助于提高根治性，同时提出胰腺系膜切除的3个切除平面，非常有指导意义（图3）。根据肿瘤原发部位及性质的差异，可选择不同的切除平面，对于胰头特别是钩突部的恶性肿瘤，提倡行LV.2甚或LV.3范围的切除，即于起始部离断胰十二指肠下动脉与空肠动脉第一支的共干，清扫肠系膜上动脉右侧180°范围的神经纤维组织。
4.4 切缘评估 目前对胰腺癌切缘状态的病理学检查仍无统一规范，导致现有文献中R0或R1切除率的变化范围较大，也影响到对手术效果的评价及病人存活率的统计。近年来，针对PD标本切缘的标准化检查备受关注，欧洲和美国病理学界均有相应规范出版。总体上，欧洲学者更多采用1 mm原则，除强调多个维度的大切片病理学检查外，距离任意切缘1 mm以上均无肿瘤细胞方为R0切除，否则即为R1切除，以此为标准能够更好地区分R0与R1切除病人的生存情况［20-22］。有研究显示，应用1 mm原则重新检视PD标本，原本认为达到R0切除（72%）的胰腺癌病人中，实际多为R1切除，达到1 mm原则的R0切除率仅为20%［23］。
手术切除仍是根治胰腺癌的惟一途径，即使难以做到R0切除，R1切除亦可改善病人预后，提高生活质量。尽管手术切除可解决一部分胰腺癌病人的预后问题，但难以解决大部分病人的根本问题。当前态势下，一方面外科医生对手术要有足够的自信，努力提高根治性，使外科治疗的效果发挥到极致；另一方面，对作为局部治疗的手术切除的局限性要有清醒认知，避免过度手术和非根治性手术，同时要善于接受新鲜事物，努力开展新辅助治疗等相关临床研究。
5 重视胰腺癌的综合治疗——从术后辅助治疗到新辅助治疗胰腺癌术后辅助化疗已成为胰腺癌术后的标准化治疗，应予常规进行，辅助治疗除在具体方案方面仍有些热点问题外，作为治疗策略方面的重大调整，新辅助治疗的有效性及必要性问题更加受到关注。新辅助治疗可能具备的理论优势包括［24］：（1）减小瘤体或使肿瘤降期，增加R0切除率。（2）新辅助治疗期间评估肿瘤的生物学行为，如该窗口期内出现远处转移或肿瘤局部进展，则不选择手术治疗，此部分病人即使直接手术，因生物学行为恶劣，亦难以获益。（3）术后病人如有手术合并症，相当长时间内不能实施化疗，而术前病人多有较好的药物耐受性。（4）手术可使术野内解剖结构改变，破坏血管供应，局部氧浓度下降，影响到术后放化疗的敏感性，使效力下降，而术前进行可避免上述不足。（5）及早控制潜在的微转移灶。
不仅是针对可能切除的胰腺癌，对可切除的相对早期的胰腺癌，目前亦有文献提倡开展新辅助治疗。Mokdad等［25］回顾美国国家肿瘤数据库（National Cancer Database）2006—2012年Ⅰ/Ⅱ期胰头癌病人的资料，比较新辅助治疗及直接手术病人的预后，为避免偏倚，经倾向得分匹配，新辅助治疗组病人2005例，直接手术组6015例，前者术后中位生存期为26个月，后者为21个月，差异有统计学意义。目前，日本正在进行的一项前瞻性RCT研究（Prep-02/JSAP05）评价新辅助治疗对可切除胰腺癌预后的影响，试验组术前行2个周期的新辅助化疗（吉西他滨联合替吉奥），对照组直接手术切除，两组病人术后均进行6个月的替吉奥单药化疗，目前该研究已完成入组（共362例病人），并在2019年的ASCO会议上报告了初步结果，新辅助治疗组病人的总生存期显著优于对照组。
新辅助治疗反映出化疗前移的综合治疗理念，其有助于改善病人预后的证据积累越来越多，证据级别也越来越高，体现了肿瘤治疗的大方向及大趋势。基于新辅助治疗的正面作用，对于既往认为不可切除的局部进展期胰腺癌，NCCN指南已将不可切除的描述删除，部分局部进展期病人通过新辅助治疗降期，可以获得切除甚至是R0切除的机会。由此推测，借助新辅助治疗，胰腺癌手术切除率会呈升高趋势，病人预后也将改善。鉴于胰腺癌生物学行为的特殊性，原发及获得性耐药显著高于其他消化道肿瘤，加之胰腺癌组织中间质成分丰富，亟需研发新型的化疗及靶向治疗药物，否则，难有突破性进展。
从经验性治疗到个体化施治、从极限性手术到极致性手术、从解剖学切除到生物学治愈，既是对过去20年胰腺癌诊治的总结，也是未来展望。借鉴乳腺癌、结直肠癌以及近来肝癌治疗的突破性进展，胰腺癌以形态学为基础的解剖学分型，一定会过渡到基于精准理念的分子分型，在指导思想及思维模式上，外科医生需要从形态学上升到生物学，从外科学上升到肿瘤学。
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（2019-11-25收稿）
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