名家引路，2022年晚期胰腺癌药物研究进展盘点！
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种致死性的恶性肿瘤，具有起病隐匿，进展快，预后差的特点。2022年癌症数据统计显示，胰腺癌死亡率位居肿瘤相关死亡原因的第四位。其死亡发病比（mortality to incidence M/I）约为0.94，在所有常见瘤种中位列第一，反映了其极高的恶性程度和不良预后，也对胰腺癌的基础转化研究和临床研究提出了更为严峻的挑战。目前胰腺癌总体五年生存率仅约7%。据估计，到2030年胰腺癌死亡在美国将成为仅次于非小细胞肺癌的第二大肿瘤相关死因。尽管在胰腺癌各个领域不断取得进展，其五年生存率仍不足10%。手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法，但超过80%的患者在就诊时已进展为局部晚期或转移性胰腺癌，从而错失手术切除治愈的机会。因此，晚期胰腺癌的治疗主要依赖于药物治疗。
目前晚期胰腺癌的药物治疗选择依然十分匮乏，且耐药性随着治疗的深入不断增加。虽然目前在胰腺癌中，药物治疗的探索仍困难重重，但临床研究不断积累的证据为未来探索胰腺癌新药治疗与联合用药奠定了相当的基础。本篇特别邀请上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授团队全面盘点晚期胰腺癌药物研究领域年度进展，诚邀各位读者学以共进。
专家简介
王理伟 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任
仁济医院MDT专家委员会主任委员
上海交通大学胰腺癌诊治中心主任
中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO胰腺癌专家委员会第一届主任委员
上海市医学会理事兼肿瘤内科专科分会主任委员
上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员
上海市领军人才、上海市优秀学科带头人
长三角肿瘤专科联盟会长
联合用药克服一线治疗耐药：刻不容缓！
化疗是胰腺癌全身治疗的必要方法，在胰腺癌的治疗中不可或缺。以吉西他滨为基础的治疗方案和以FOLFIRINOX方案及其调整方案为治疗基础的药物选择依然是一线治疗的主要方案。但随着治疗深入而增加的耐药性显示了新药研究与联合用药的紧迫性与重要性。近年来，靶向与免疫治疗联合化疗的不断突破，为胰腺癌患者带来了新的希望。
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靶向治疗联合化疗Che
虽然KRAS基因突变是胰腺癌患者重要的驱动基因，但KRAS野生型的胰腺癌患者仍占10%~15%，其治疗仍需突破与重视。2022年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）报道了NOTABLE Ⅲ期临床试验的结果。
经过对480例胰腺癌患者的筛选，82例KRAS野生型的局晚期或转移性患者最终入组（野生率约17%），并随机分配为实验组（尼妥珠单抗+吉西他滨）和安慰剂组（安慰剂+吉西他滨）。尼妥珠单抗是一种抗EGFR药物，可特异性阻断EGFR信号通路，起到抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖和促凋亡作用。实验组的中位生存期（mOS）为10.9个月，而安慰剂组为8.5个月；实验组患者总生存期明显提高。此外，尼妥珠单抗联合吉西他滨显著降低了无手术史患者的死亡率。与安慰剂组相比，实验组患者的无进展生存期（mPFS 4.2个月vs 3.6个月）与疾病控制率（DCR 68.3% vs 63.4%）均得到改善，而两组不良反应率相近。总之，尼妥珠单抗联合吉西他滨具有较好的安全性，可以为KRAS野生型的胰腺癌患者带来OS与PFS的增长。
除了驱动基因突变，代谢重编程也是促进胰腺癌发生发展的重要过程，例如对某些特殊氨基酸的过度依赖。谷氨酰胺和天冬酰胺是胰腺癌细胞生长增殖不可缺少的特殊氨基酸，合成蛋白质的同时，也为三羧酸循环提供原料。靶向降解这两种特殊氨基酸似乎是抑制胰腺癌发生发展的新途径。Eryaspase是一种包裹在红细胞内的天冬酰胺酶，可以诱导天冬酰胺和谷氨酰胺的降解，在抑制胰腺癌细胞增殖中起着重要的作用。2022年ASCO报道的一项Ⅲ期临床试验TRYbeCA-1对比了eryaspase联合化疗和单纯化疗的安全性与有效性。患者以1︰1的比例随机接受吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇或伊立替康/氟尿嘧啶方案，联合或不联合eryaspase。结果显示，虽然联合方案总体未显示在OS（7.5个月 vs 6.7个月）和PFS （3.7个月 vs 3.5个月）上明显获益，但在伊立替康/氟尿嘧啶组中展现了提高的趋势（8.0个月 vs 5.7个月），且未增强化疗的毒性。总的来说，虽然eryaspase联合化疗方案未取得令人满意的结果，但在联合以伊立替康为基础的方案上有进一步研究的价值。
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免疫治疗联合化疗hec
由于胰腺癌特殊的免疫抑制性微环境，其被称为冷肿瘤，而单独免疫治疗也在近年来的胰腺癌治疗中屡屡碰壁。因此，免疫治疗联合化疗似乎是更好的选择。2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）报道的CISPD3研究揭示了信迪利单抗联合mFOLFIRINOX方案与mFOLFIRINOX方案治疗中国转移性和复发性胰腺癌患者的效果。虽然该联合方案未带来OS（10.9个月vs 10.8个月）与PFS（5.9个月vs 5.73个月）的获益，但显著提高了晚期胰腺癌患者ORR（50% vs 23.9%，P=0.010）。如何将ORR的获益转化为OS与PFS的获益是未来的研究关键。
除了免疫联合mFOLFIRINOX方案，Padrón等亦开展了一项二期临床试验（NCT03214250），以评估免疫联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇的安全性与有效性。患者被随机分为三组分别接受nivolumab（PD-1抑制剂）联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇，sotigalimab（CD40拮抗剂）联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇或三者联用。结果显示，仅nivolumab组达到一年OS首要临床终点(一年OS，57.7% vs 35%，P=0.006)，而sotigalimab组（48.1%，P=0.062）和nivolumab/sotigalimab组(41.3%，P=0.223)均未达到。各组治疗相关不良反应率相似。后续分析发现nivolumab组患者免疫抑制微环境更少且活化的抗原经验循环中活化的抗原特异性T细胞更多，而sotigalimab组患者有较多的肿瘤内CD4+T细胞浸润，循环分化CD4+T细胞和抗原提呈细胞。Nivolumab/sotigalimab组未发现从中获益的病人。总的来说，这项研究提示了特定疗法与疗效的潜在相关性，并为未来不同生物标志物的患者参与免疫治疗试验奠定基础。
打破困境！盐酸伊立替康脂质体开启二线治疗新时代
一线治疗失败后，胰腺癌患者的二线治疗选择十分有限，除了使用一线未使用的以吉西他滨或5-FU为基础的药物外，几乎面对无药可用的困难处境。因此，迫切需要新的选择来改善这一困境。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上报道的由仁济医院王理伟教授和解放军总医院秦叔逵教授牵头的HR-IRI-APC研究，为一线治疗失败的胰腺癌患者带来了新希望。研究纳入了298例一线吉西他滨治疗失败的不可切除局部晚期胰腺癌患者，以1：1的比例随机分为实验组[HR070803（盐酸伊立替康脂质体）联合氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（LV）]和安慰剂组（安慰剂+5-FU/LV组）。结果显示，相较于安慰剂组，实验组的中位OS（7.39个月vs 4.99个月，HR=0.63，P=0.0019）与中位PFS（4.21个月vs 1.48个月，HR=0.36，P＜0.001）均显著延长，且耐受性良好。该研究基于中国人群，揭示了盐酸伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸的安全性与有效性，为中国胰腺癌患者带来了新选择。
潜在替代的靶免维持治疗：拒绝累积毒性
维持治疗是胰腺癌患者在接受一、二线治疗达到病情稳定后的重要维持措施，可采用维持化疗、维持靶向或维持免疫治疗。然而，由于化疗带来的耐药性和累积毒性，使得寻找胰腺癌患者终身化疗的替代方案显得愈发重要。一项Ⅰb/Ⅱ期试验探索了不同靶免联合治疗作为对铂类化疗反应稳定的晚期胰腺癌患者的维持治疗的安全性与有效性[5]。患者随机分组并分别接受niraparib（PARP抑制剂）+ nivolumab(抗PD-1)或niraparib + ipilimumab (抗CTLA-4)。6个月无进展生存率为首要研究终点。与原假设的44%相比，nivolumab组并未达到（20.6%，P=0.0002），而ipilimumab组则明显提高（59.6%，P=0.045)。但ipilimumab组严重的治疗相关不良事件发生率更高（50% vs 22%）。总的来说niraparib + ipilimumab组达到了6个月无进展生存率的主要终点，提示了无细胞毒性维持治疗的潜在可能性。
基于分子分型的靶向药物突破：精准诊疗时代的风向标
近年来，随着临床研究的增加以及多组学技术的进步，胰腺癌的分子分型得到了进一步的阐明。越来越多的靶向药物及方案在胰腺癌临床研究显示出希望。以针对胚系BRCA基因突变的PARP抑制剂为代表的部分新药临床研究获得了前所未有的成功，将胰腺癌的靶向治疗和新药研究推入了快速发展的新阶段。
胰腺癌基于全基因组测序的分子分型已经近乎完善[6]。胰腺癌最主要的四个驱动基因突变：KRAS，TP53，SMAD4和CDKN2A在众多胰腺癌患者中存在突变。抑癌基因CDKN2A，TP53和SMAD4大多是通过基因突变而失活，CDKN2A也可以通过纯合缺失或DNA甲基化沉默。而KRAS主要通过错义突变（主要包括G12、G13和Q61）持续激活下游的RAS信号通路。长期以来，KRAS一直被认为是不可成药靶点，但针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂AMG510在临床研究中表现出上佳的疗效，打破了原先的思维范式。KRAS G12C突变约占1%~2%。2022年ASCO-GI报道了Adgrasib（MRTX849）治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤疗效的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（KRYSTAL-1）结果。在10例携带KRAS G12C突变的胰腺导管腺癌患者中，缓解率（ORR）达到50%，包括1例未确认的部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为100%。中位缓解持续时间（mDOR）为6.97个月，中位随访时间为8.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.6个月。
此外，Strickler等人开展了一项CodeBreaK100Ⅰ/Ⅱ期单臂研究（NCT03600883），以评估Sotorasib对晚期胰腺癌患者的疗效与安全性[9]。研究共纳入了38例携带KRAS G12C突变的胰腺癌患者。结果显示，患者ORR为21.1%。DCR为84.2%，DOR为5.7个月。在中位随访16.8个月中，患者的mPFS为4.0个月，中位OS为6.9个月。共有13.2%的患者出现导致Sotorasib减少或停用的不良事件，7.9%的患者出现严重不良事件。总的来说，以上研究为KRAS G12C突变的胰腺癌患者提供了潜在的治疗方案。
KRAS G12C抑制剂的获批，为KRAS突变型胰腺癌患者带来了巨大的生存获益。而与KRAS相比，TP53是重要的抑癌基因，在胰腺癌中的突变亦达到60-80%。PC14586作为一种小分子重激活剂，可以特异性地与p53 Y220C突变体结合，恢复p53的抑制肿瘤功能。Dumbrava等的一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究首次探讨了其在实体瘤患者中运用的效果。在8例胰腺癌患者中，6例可评估，其中1例部分缓解，3例疾病稳定，2例疾病进展，提示p53 Y220C可成为胰腺癌潜在的治疗靶点。
除了描绘基因突变图谱外，研究者依据PDAC的染色体稳定性，通过染色体重排发生的不同程度的基因断裂，基因扩增（拷贝数改变）或融合，将其亚分类为稳定型，局部重排型，分散型和不稳定型等四个亚型[10]。其中不稳定型与DNA损伤反应（DDR）途径的缺陷相关，此类型显示出大量的BRCA突变。BRCA1/2是研究最为广泛的同源重组修复基因，其突变常导致同源重组缺陷，致使DNA双链断裂修复障碍。多聚ADP核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂可导致DNA单链断裂修复障碍。因此，二者联合可以导致合成致死，通过靶向DDR途径达到肿瘤湮灭的目的。此前用于卵巢癌等的其余PARP抑制剂如Rucaparib，Veliparib等在胰腺癌中的相关临床试验正在进行中。一项Ⅰ/Ⅱ期PETRA试验(NCT04644068)表明，新一代PARP1抑制剂AZD5305与一代PARP抑制剂相比有着更好的耐受性，在40例可评估患者中，10例部分缓解，11例病情稳定，19例病情进展，这或许可以为BRCA突变患者提供更多的选择。
总结
从基础到临床，胰腺癌药物治疗迅速发展，进入百花齐放的时代。在固有一、二线以及维持治疗的基础上，随着分子生物学技术的发展，人们对胰腺癌发生发展的微观调控了解愈发深入，使得联用靶向治疗与免疫治疗取得了巨大的突破。未来研究仍需不断寻找新的联合治疗方案，以克服耐药，保证有效性的同时减少不良反应事件发生，最终为胰腺癌患者带来巨大的生存收益。
参考文献
1. Siegel, R.L., et al., Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin, 2022. 72(1): p. 7-33.
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5. Reiss, K.A., et al., Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol, 2022. 23(8): p. 1009-1020.
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7. Canon, J., et al., The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature, 2019. 575(7781): p. 217-223.
8. Ou, S.I., et al., First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRAS(G12C) Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol, 2022: p. Jco2102752.
9. Fakih, M.G., et al., Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRAS(G12C) mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2022. 23(1): p. 115-124.
10. Waddell, N., et al., Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer. Nature, 2015. 518(7540): p. 495-501.
11. AZD5305 More Tolerable than 1st-Generation PARP Inhibitors. Cancer Discov, 2022: p. Of1.
作者：上海交通大学医学院附属仁济医院薛生白 毛铁波 崔玖洁 王理伟
