当前位置：首页 > 皮肤科 > 消化外科进展肯定还是否定：胰腺癌新辅助治疗——杨尹默赵旭东

消化外科进展肯定还是否定：胰腺癌新辅助治疗——杨尹默赵旭东

admin5天前皮肤科2

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注！

欢迎点击右上角「...」发送给朋友或分享到朋友圈!

引用本文

杨尹默,赵旭东.肯定还是否定：胰腺癌新辅助治疗［J］.中华消化外科杂志,2020,19(1):41-45. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2020.01.006.

Yang Yinmo, Zhao Xudong. Evaluation of neoadjuvant therapy for pancreatic cancer: is it the best choice?［J］. Chin J Dig Surg,2020,19(1):41-45. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2020.01.006.

杨尹默教授

杨尹默赵旭东

通信作者：杨尹默

本文来源

‍《中华消化外科杂志》2020年1月第19卷第1期41-45页

作者单位

北京大学第一医院外科

摘要

目前胰腺癌的诊断与治疗策略正在由surgery first过渡至多学科团队模式。越来越多的证据表明：对于交界可切除及具有高复发风险因素的可切除胰腺癌，新辅助治疗有助于提高R0切除率，降低肿瘤复发率并改善患者预后。笔者述评目前胰腺癌新辅助治疗存在的争议并展望其发展方向，以提高临床外科医师对该热点问题的认知水平。

关键词

胰腺肿瘤；可切除性；新辅助治疗；多学科团队；疗效

胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤，起病隐匿、进展迅速。近年来其手术切除率及围术期安全性有了显著提高，但患者预后并无显著改善，总体5年生存率约为8%［1］。长期以来胰腺癌的诊断与治疗模式以surgery first为主导，对新辅助治疗的地位及作用重视不足。尽管以美国国家综合癌症网络(NCCN)为代表的国内外指南与共识提倡对交界可切除及部分可切除胰腺癌患者行新辅助治疗，但由于目前尚无基于大样本量的前瞻性研究证据支持，新辅助治疗对改善胰腺癌患者预后的作用一直面临诸多质疑。肯定还是否定，不同中心、不同术者基于个人经验及回顾性的资料总结，对新辅助治疗有截然不同的观点，争议极大。笔者述评胰腺癌新辅助治疗的现状及研究进展，以提高临床外科医师对该热点问题的认知水平。

1 多学科团队模式下对胰腺癌可切除性评估的再认识

既往基于影像学建立的可切除性评估标准，胰腺癌分为3种类型：(1)可切除胰腺癌指病灶局限于胰腺实质之内，无周围大血管受累及，无远处脏器及区域以外的淋巴结转移，约占所有患者的20%。(2)交界可切除胰腺癌指合并有周围血管侵犯、但尚可切除重建的部分局部进展期胰腺癌患者，约占所有患者的30%。(3)不可切除胰腺癌指合并远处转移或存在周围大血管侵犯且不可切除重建的部分局部进展期胰腺癌患者，约占所有患者的50%。

对于局部进展期胰腺癌，既往归类为不可切除胰腺癌，建议化放疗及对症支持治疗，手术切除并非治疗选项。近年来，随着术前治疗的开展及经验积累，以NCCN指南为代表，局部进展期胰腺癌患者不再归类为不可切除胰腺癌，部分患者可通过术前治疗使肿瘤降期为可切除，手术切除成为该类患者的治疗选择之一。

目前胰腺癌可切除性评估体系仍以形态学即影像学检查表现为基础，主要依据肿瘤周围血管累及情况、是否可切除重建等评价指标。近年来基于对肿瘤学认知的深入，引入生物学参数进行可切除性评价。部分患者即使无周围血管侵犯、影像学检查表现为病灶可切除，但术前CA19-9水平显著升高或PET-CT检查提示区域淋巴结可疑阳性，此类患者虽解剖学可切除，但术后易早期复发及转移，生物学仍评价其为交界可切除［2］。还有一类患者虽解剖学及生物学评价均可切除，但患者一般状况较差，即美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≥2，直接手术风险过大，术前需通过营养支持等措施予以纠正，该类患者亦被定义为交界可切除［3］。综上，目前对交界可切除胰腺癌的定义应从3个方面予以评价：解剖学、生物学及患者一般状况。上述定义的更新体现出胰腺癌治疗理念由surgery first向多学科团队(multidisciplinary team，MDT)模式的转变。

2 胰腺癌新辅助治疗的理论基础及主要争议

虽然约20%局限于胰腺内的肿瘤患者有外科治疗机会，存在治愈可能，但术后仍有高达80%的患者发生局部复发或远处转移，即使得以根治性切除，患者术后中位生存时间仍仅为23~25个月［4］。由此引申出胰腺癌发病伊始即为全身性疾病的概念。提倡对交界可切除及部分存在高复发危险因素的可切除患者开展新辅助治疗，提高R0切除率，降低其术后复发率并改善患者预后。

2.1胰腺癌新辅助治疗的理论基础

胰腺癌新辅助治疗的理论基础涵盖以下5个方面：(1)胰腺癌的新辅助治疗包括化疗、放疗及联合放疗和化疗等，与术后辅助治疗比较，患者术前治疗耐受性较好，>80%的患者可完成预定方案。术后患者因外科并发症及营养不良等原因完成预定辅助化疗者相对较少，仅约60%。(2)肿瘤术前局部血供未经手术干扰或离断，有助于化疗药物递送并发挥药效。(3)新辅助治疗有助于提高R0切除率，降低淋巴结阳性率，甚至可能使肿瘤缩小或降期。(4)新辅助治疗有助于更早期治疗潜在的全身微转移灶，降低患者术后早期复发或转移的风险。(5)新辅助治疗有助于评估肿瘤生物学行为，筛选适于手术切除的患者，如化放疗期间肿瘤仍有进展。该类患者即使直接手术，亦难以生存获益。

2.2胰腺癌新辅助治疗意义的主要争议

目前关于胰腺癌新辅助治疗意义的主要争议包括：(1)缺乏大样本量的前瞻性多中心研究验证其临床意义，目前结论循证等级有限。(2)基于肿瘤自身的生物学行为，胰腺癌属耐药性肿瘤，化疗药物敏感性差，有效率低，获益人群有限。(3)胰腺癌为乏血供肿瘤，基质成分如纤维结缔组织丰富，肿瘤细胞含量较少。基质成分既是生物学屏障，也是物理学屏障，导致化疗药物局部浓度有限，提高剂量又加重全身毒性反应。(4)部分患者在新辅助治疗期间肿瘤进展，延误手术时机，失去根治机会。(5)新辅助治疗影响患者术前一般状况，降低手术耐受性。(6)新辅助治疗前实施的有创操作如穿刺活组织病理学检查、胆道引流等，存在相关操作风险［5］。

上述缺陷尚不足以颠覆新辅助治疗的意义，虽大局未定，却是大势所趋。近5年的临床实践缺乏基于大样本量的Ⅲ期临床研究结果的佐证，但不断有回顾性或前瞻性的研究结果支持新辅助治疗对改善患者预后的正面作用。临床实践中尽管患者依从性有限，但理念层面已基本趋于一致，提倡对交界可切除胰腺癌患者行新辅助治疗。目前研究更多侧重于新辅助治疗对可切除胰腺癌患者的必要性以及化放疗方案、疗程的选择等。

3 可切除胰腺癌的新辅助治疗

基于术前影像学检查评估结果，对可切除胰腺癌患者是否行新辅助治疗仍存在较大争议。Haeno等［6］利用数学模型分析228例胰腺癌患者影像学检查或尸体解剖的肿瘤相关数据，其研究结果显示：肿瘤直径与微转移发生率显著相关，直径为1、2、3 cm的胰腺癌其微转移概率分别为28%、73%、94%。结合患者预后资料，该研究结果证实新辅助治疗的必要性。Lee等［7］回顾性研究美国国家癌症数据库(NCDB)2006—2013年共13 871例Ⅰ期及Ⅱ期胰腺癌患者的临床资料，其中15.3%患者行新辅助治疗，其研究结果显示：入组患者术前分期同术后病理学分期之间存在显著差异。术前Ⅰ期患者中，直接手术组及新辅助治疗组分别有65.5%及46.7%的患者术后病理学检查证实肿瘤分期高于Ⅰ期(P<0.001)；术前Ⅱ期患者中，直接手术组及新辅助治疗组病理学检查证实为Ⅲ期的比例分别为33%及14%(P<0.001)，淋巴结阳性率分别为69.2%及46.2%(P<0.001)。这提示术前分期可能会低估肿瘤负荷，新辅助治疗可能使肿瘤降期，且有助于降低淋巴结阳性率。

目前已有多项前瞻性研究证实新辅助治疗可使可切除胰腺癌患者生存获益。Eguchi等［8］的一项针对可切除胰腺癌患者的前瞻性、多中心Ⅰ期和(或)Ⅱ期临床试验共纳入63例患者，新辅助治疗方案为吉西他滨联合S-1，同步放疗(50.4 Gy)，新辅助治疗后常规行手术探查，术后予辅助化疗。其研究结果显示：54例患者完成根治性手术切除，5年总生存率可达56.6%。Motoi等［9］的一项Ⅱ期和(或)Ⅲ期随机对照试验纳入362例可切除胰腺癌患者，新辅助治疗方案为吉西他滨联合S-1。其研究结果显示：新辅助组与直接手术组手术切除率、R0切除率、围术期并发症发生率比较，差异均无统计学意义，但新辅助组中位生存时间显著长于直接手术组(36.7个月比26.6个月，P<0.05)，术后病理学检查证实两组淋巴结阳性率比较，差异有统计学意义(59.6%比81.5%，P<0.05)。Blair等［10］荟萃分析43项相关临床研究，其结果显示：与直接手术患者比较，新辅助治疗有助于增加可切除胰腺癌患者的手术安全性，或可实现肿瘤降期并改善患者预后。

既往也有质疑新辅助治疗必要性的研究报告，来自德国的一项Ⅱ期临床试验具有代表性。Golcher等［11］将可切除胰腺癌患者随机分为两组(直接手术组及以吉西他滨为主要治疗方案的化放疗组)，计划入组254例患者，但入组至73例患者时即停止试验，因两组R0切除率、淋巴结阴性率、术后并发症、中位生存时间比较，差异均无统计学意义。

与在交界可切除胰腺癌中行新辅助治疗类似，不同医疗中心、不同术者对可切除的定义理解与标准掌控具有差异，导致各研究之间入组标准差异显著，存在较大异质性；同时在化放疗方案选择、治疗周期等方面同样存在差异，可比性不强，导致结论互相矛盾。对于可切除胰腺癌是否行新辅助治疗，目前虽然缺乏高级别证据支持，但肯定性意见日渐增多，特别是对CA19-9水平高、肿瘤直径较大、区域淋巴结较大、体质量下降显著及疼痛剧烈等高复发风险人群，更加推荐行新辅助治疗［12］。

4 新辅助治疗方案的选择

近年来，与传统吉西他滨或氟尿嘧啶类药物比较，FOLFIRINOX及白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案生存优势显著，临床研究与应用呈显著增多态势。Napolitano等［13］比较以FOLFIRINOX治疗的35例及以吉西他滨治疗的21例局部进展期胰腺癌患者的临床资料，两组手术转化率、术后中位疾病无进展生存时间比较，差异均无统计学意义(40%.0比28.6%，77.10周比58.65周，P>0.05)，两种化疗方案均可作为一线选择。Macedo等［14］的一项针对交界可切除及局部进展期胰腺癌行新辅助治疗的大样本、多中心回顾性研究纳入274例新辅助治疗后接受根治性手术的胰腺癌患者(46.4%为交界可切除胰腺癌，25.5%为局部进展期胰腺癌)，比较FOLFIRINOX及吉西他滨治疗方案的疗效差异。其研究结果显示：患者新辅助治疗后总体R0切除率为82.5%，中位生存时间为32个月。亚组分析结果显示：两种化疗方案对患者预后的影响差异无统计学意义，皆是可行之选，而患者所能耐受的化疗周期是预后的危险因素，坚持完成7周期FOLFIRINOX方案的患者较仅行短疗程化疗患者具有显著生存优势(48.0个月比31.2个月，P<0.05)。

其他方案如吉西他滨联合奥沙利铂、吉西他滨联合替吉奥、吉西他滨联合靶向，以及新辅助化疗联合立体定向放射治疗等均有应用［15-16］。我国及日本学者应用替吉奥治疗较欧美国家更为普遍，而欧美国家学者更多应用FOLFIRINOX。由于药物不良反应、患者种族差异及耐受性不同，化疗方案的选择应兼顾药物有效性、患者敏感性及耐受性。除尝试大剂量、长疗程、联合用药以增强疗效外，在上述方案基础上，尝试联合使用抗间质或其他分子靶向药物，以增强患者对药物的敏感性及减轻患者不良反应，也有一定探索和尝试［17-18］。

5 新辅助治疗的疗效评价

由于对胰腺癌生物学行为认知的局限，选择新辅助还是直接手术判断标准多基于形态学即肿瘤与周围大血管的浸润情况。除CA19-9外，尚缺乏可协助判断肿瘤进展或降期的生物学标志物。传统影像学检查判断肿瘤进展情况的灵敏度及特异度较低。采用CT或MRI检查评估新辅助治疗后肿瘤体积变化，通常约70%的患者无明显变化，约15%的患者肿瘤缩小，约15%的患者表现为肿瘤进展。新辅助治疗后多数肿瘤无显著变化，既体现出肿瘤对化疗药物较低的药物敏感性，同时与胰腺癌间质组织丰富、肿瘤细胞相对较少有关。对于交界可切除胰腺癌，新辅助治疗后只要肿瘤无进展，即有手术探查及切除指征［19］。Loveday等［20］回顾性分析2009—2016年影像学检查结果提示存在动脉侵犯的89例胰腺癌患者，其研究结果显示：87例行新辅助治疗，新辅助治疗后46例行手术探查。31例行肿瘤切除(20例联合动脉切除)，其中30例实现R0切除。行肿瘤切除患者比未行肿瘤切除患者总体生存时间显著延长(25.9个月比14.8个月，P<0.05)。该研究结果提示术前影像学评价灵敏度有限，积极手术探查并切除肿瘤可使患者生存获益。此外，疑有动脉受累及时，血管壁受累深度的判断比其受累长度的判断更具价值，因部分患者可自动脉鞘实现血管完整剥离而不需切除重建。

新辅助治疗后PET-CT检查或CA19-9水平可间接评估肿瘤负荷及化疗反应性。Truty等［21］回顾性分析2010—2017年194例行新辅助治疗的交界可切除及局部进展期胰腺癌患者，其中125例联合动脉或静脉切除，R0切除率为94%。其研究结果提示：以影像学检查作为评估新辅助治疗后是否手术切除的判断依据并不准确，仅28%的患者影像学检查评估为降期，而PET-CT检查及CA19-9水平有助于评价新辅助疗效。新辅助治疗后完全代谢反应与病理学完全缓解显著相关，阳性预测值和阴性预测值分别为80%和100%。此外，新辅助治疗后CA19-9下降至正常水平为预后的独立影响因素。

6 胰腺癌新辅助治疗面临的主要问题

胰腺外科近50年的发展历程表明：外科治疗胰腺癌，从技术层面已臻极致，目前胰腺癌手术切除率显著提高，严重并发症发生率及围术期病死率显著下降，腹腔镜胰腺手术蓬勃开展，但患者预后并无显著改善。手术虽为治愈胰腺癌提供了唯一可能性，但作为局部治疗，其局限性也非常明显。新辅助治疗体现出胰腺癌治疗理念从surgery first向MDT模式的转变，体现出研究者对肿瘤学认知的深入和进步。新辅助治疗尽管目前还面临诸多争议，但代表肿瘤治疗的方向。胰腺癌新辅助治疗面临的问题包括：(1)胰腺癌由解剖学分型向分子分型转变是精准医学及个体化治疗的基础。目前胰腺癌新辅助治疗在患者入组标准存在显著异质性，体现出术者在判断可否切除及是否先行新辅助治疗标准方面的差异，通常个人经验占据主导。其主要原因仍然是缺乏有助于判断胰腺癌预后并能指导治疗的生物学标志物，如乳腺癌中的HER-2、结直肠癌中的K-RAS基因野生型等，迫切需要由形态学分型转变到分子分型，这也是开展靶向治疗的必要基础［22］。目前胰腺癌手术与否的判断标准仍以肿瘤的影像学及形态学表现为主要标准，即有无血管侵犯、可否切除重建等，受术者技术及个人经验影响较大，标准过于宽泛，客观性不足，这也是导致目前胰腺癌新辅助治疗研究常结论相悖的主要原因，更是开展胰腺癌新辅助治疗的难点所在。(2)胰腺癌手术切除率低，样本量积累周期较长，患者生存时间短，导致目前研究多基于单中心的小样本研究结果。尽管有困难，仍亟需开展大样本量的前瞻性研究，提高证据等级。(3)胰腺癌间质组织丰富，缺乏血供，研发敏感的可突破肿瘤间质的化疗及靶向药物，或者联合应用针对肿瘤间质的相关药物，是未来发展方向，否则，只能在目前有限药物的组合及兼顾疗效与不良反应之间徘徊，难以有质的突破。(4)建立并丰富新辅助效果的评价体系。目前主要以影像学检查作为评价手段，不足以精准评估治疗效果，联合外周血ctDNA及循环肿瘤细胞等液体活组织检查技术，可望丰富并提高评估的准确性。此外，基于术后病理学角度，也需建立新辅助治疗效果的评价标准。

7 结语

对于交界可切除及具有高复发风险因素的可切除胰腺癌，尽管存在争议，但目前研究者仍提倡新辅助治疗，以提高R0切除率，降低肿瘤复发率并改善患者预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

向下滑动即可浏览

［1］Cronin KA, Lake AJ, Scott S, et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, part I: National cancer statistics［J］. Cancer,2018,124(13):2785-2800. DOI:10.1002/cncr.31551.

［2］Groot VP, Gemenetzis G, Blair AB, et al. Defining and predicting early recurrence in 957 patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. Ann Surg,2019,269(6):1154-1162. DOI:10.1097/SLA.0000000000002734.

［3］Isaji S, Mizuno S, Windsor JA, et al. International consensus on definition and criteria of borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma 2017［J］. Pancreatology,2018,18(1):2-11. DOI:10.1016/j.pan.2017.11.011.

［4］Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019［J］. CA Cancer J Clin,2019,69(1):7-34. DOI:10.3322/caac.21551.

［5］楼文晖,张磊.胰腺癌的新辅助治疗［J］.中华消化外科杂志,2019,18(7):621-624. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2019.07.003.

［6］Haeno H, Gonen M, Davis MB, et al. Computational modeling of pancreatic cancer reveals kinetics of metastasis suggesting optimum treatment strategies［J］. Cell,2012,148(1/2):362-375. DOI:10.1016/j.cell.2011.11.060.

［7］Lee AJ, Simoneau E, Chiang YJ, et al. Is early-stage pancreatic adenocarcinoma truly early: stage migration on final pathology with surgery-first versus neoadjuvant therapy sequencing［J］. HPB (Oxford),2019［Epub ahead of print］. DOI:10.1016/j.hpb.2019.01.011.

［8］Eguchi H, Takeda Y, Takahashi H, et al. A prospective, open-label, multicenter phase 2 trial of neoadjuvant therapy using full-dose gemcitabine and S-1 concurrent with radiation for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma［J］. Ann Surg Oncol,2019［Epub ahead of print］. DOI:10.1245/s10434-019-07735-8.

［9］Motoi F, Kosuge T, Ueno H, et al. Randomized phase Ⅱ/Ⅲ trial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and S-1 versus upfront surgery for resectable pancreatic cancer (Prep-02/JSAP05)［J］. Jpn J Clin Oncol,2019,49(2):190-194. DOI:10.1093/jjco/hyy190.

［10］Blair AB, Sorber R, Rozich NS, et al. A qualitative review of neoadjuvant chemotherapy in resectable pancreatic adenocarcinoma［J］. Pancreas,2019,48(8):973-984. DOI:10.1097/MPA.0000 000000001376.

［11］Golcher H, Brunner TB, Witzigmann H, et al. Neoadjuvant chemoradiation therapy with gemcitabine/cisplatin and surgery versus immediate surgery in resectable pancreatic cancer: results of the first prospective randomized phase Ⅱ trial［J］. Strahlenther Onkol,2015,191(1):7-16. DOI:10.1007/s00066-014-0737-7.

［12］Tempero MA, Malafa MP, Chiorean EG, et al. Pancreatic adenocarcinoma, Version 1. 2019［J］. J Natl Compr Canc Netw,2019,17(3):202-210. DOI:10.6004/jnccn.2019.0014.

［13］Napolitano F, Formisano L, Giardino A, et al. Neoadjuvant treatment in locally advanced pancreatic cancer (LAPC) patients with FOLFIRINOX or gemcitabine nabPaclitaxel: a single-center experience and a literature review［J］. Cancers (Basel),2019,11(7). pii: E981. DOI:10.3390/cancers11070981.

［14］Macedo FI, Ryon E, Maithel SK, et al. Survival outcomes associated with clinical and pathological response following neoadjuvant FOLFIRINOX or gemcitabine/nab-paclitaxel chemotherapy in resected pancreatic cancer［J］. Ann Surg,2019,270(3):400-413. DOI:10.1097/SLA.0000000000003468.

［15］Tuli R, Shiao SL, Nissen N, et al. A phase 1 study of veliparib, a PARP-1/2 inhibitor, with gemcitabine and radiotherapy in locally advanced pancreatic cancer［J］. EBioMedicine,2019,40:375-381. DOI:10.1016/j.ebiom.2018.12.060.

［16］Gao S, Zhu X, Shi X, et al. Comparisons of different neoadjuvant chemotherapy regimens with or without stereotactic body radiation therapy for borderline resectable pancreatic cancer: study protocol of a prospective, randomized phase Ⅱ trial (BRPCNCC-1)［J］. Radiat Oncol,2019,14(1):52. DOI:10.1186/s13014-019-1254-8.

［17］Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al. Total neoadjuvant therapy with FOLFIRINOX in combination with losartan followed by chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer: a phase 2 clinical trial［J］. JAMA Oncol,2019,5(7):1020-1027. DOI:10.1001/jamaoncol.2019.0892.

［18］Karasic TB, O′Hara MH, Loaiza-Bonilla A, et al. Effect of gemcitabine and nab-paclitaxel with or without hydroxychloroquine on patients with advanced Pancreatic cancer: a phase 2 randomized clinical trial［J］. JAMA Oncol,2019,5(7):993-998. DOI:10.1001/jamaoncol.2019.0684.

［19］Beleù A, Calabrese A, Rizzo G, et al. Preoperative imaging evaluation after downstaging of pancreatic ductal adenocarcinoma: a multi-center study［J］. Cancers (Basel),2019,11(2). pii: E267. DOI:10.3390/cancers11020267.

［20］Loveday B, Zilbert N, Serrano PE, et al. Neoadjuvant therapy and major arterial resection for potentially reconstructable arterial involvement by stage 3 adenocarcinoma of the pancreas［J］. HPB (Oxford),2019,21(6):643-652. DOI:10.1016/j.hpb.2018.10.004.

［21］Truty MJ, Kendrick ML, Nagorney DM, et al. Factors predicting response, perioperative outcomes, and survival following total neoadjuvant therapy for borderline/locally advanced pancreatic cancer［J］. Ann Surg,2019［Epub ahead of print］. DOI:10.1097/SLA.0000000000003284.

［22］杨尹默,张正奎,田孝东.胰腺癌分子分型的研究现状与进展［J］.中华消化外科杂志,2019,18(7):616-620. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2019.07.002.

(收稿日期：2019-11-05)

本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码。谢谢合作！