2023ESMOAsia更优方案，更高ORR！深入解读安罗替尼联合方案治疗晚期胰腺癌新进展
2023年ESMO Asia（欧洲肿瘤内科学会亚洲年会）于当地时间12月1日~ 3日在新加坡隆重召开。在消化道肿瘤领域，安罗替尼两项研究入选本次大会（共3项壁报展示）：安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤II期研究结直肠癌队列、其他消化道肿瘤队列结果更新，以及安罗替尼联合免疫和化疗一线治疗晚期胰腺癌II期研究。不同的联合方案均显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性，在国际学术舞台上展示了中国学者的成果和智慧。值此ESMO Asia盛会召开之际，本文对以上研究进行解读，以飨读者。
一、联合化疗：安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤(ALTER-G-001研究队列A和C结果更新)
研究背景
晚期消化道肿瘤包括结直肠癌（CRC）、食管鳞癌（ESCC）、胃癌（GC）和胰腺癌（PC）等，肝转移发生率较高，约20%-50%[1-3]。此外，伴肝转移消化道肿瘤患者的预后较差，尚无有效的治疗选择，因此，临床需要更有效的治疗方案[4-6]。既往的研究已经表明安罗替尼联合化疗一线治疗晚期CRC和ESCC，尤其是伴肝转移的患者，具有令人鼓舞的抗肿瘤疗效和可耐受的安全性[7,8]。安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤的疗效和安全性数据已在2023 ASCO和ESMO报道[9-11]，本次ESMO Asia大会公布队列A和C的更新结果。
研究方法
本研究计划纳入116例既往未经过系统治疗的伴不可切除肝转移消化道肿瘤患者，分成3个队列，队列A：CRC，队列B：ESCC，队列C：其他消化道肿瘤，包括GC、PC和胆道癌（BTC）等。分别采用RECIST v1.1和NCI CTCAE V5.0标准评价药物疗效和不良反应。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、肝转移灶转化率和安全性。研究设计如下方图1所示。
图1. ALTER-G-001研究设计图
研究结果
（1）安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤：一项多队列、多中心、II期研究——ALTER-G-001队列A更新结果
103P - Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for gastrointestinal tumor patients with unresectable liver metastasis: updated results from a multi-cohort, multi-center phase II trial ALTER-G-001-cohort A
通讯作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊
第一作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 吴珺玮
截至2023年8月14日，队列A共纳入45例结直肠癌患者，中位年龄67（35-75）岁，仅有肝转移的患者占比为60%。诱导治疗后，7例患者接受手术；26例患者在组（8例正在接受维持治疗），最长DoT为12.8个月（图2）。35例患者疗效可评估，ORR达到54.3%，DCR为97.1%（19例PR，15例SD，其中13例SD患者肿瘤减小）（图2）。中位PFS未达到。所有级别TEAE发生率为75.6%（34/45），≥3级TEAE发生率为33.3%，主要包括中性粒细胞计数降低（11.1%）、高血压（6.7%）和白细胞计数降低（6.7%）。
图2. 队列A（n=35）的治疗持续时间
和靶病灶最佳缓解瀑布图
（2）安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤：一项多队列、多中心、II期研究——ALTER-G-001队列C更新结果
150P - Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for gastrointestinal tumor patients with unresectable liver metastasis: updated results from a multi-cohort, multi-center phase II trial ALTER-G-001-cohort C
通讯作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊
第一作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 吴珺玮
截至2023年8月14日，队列C共入组41例患者，包括29例胰腺癌，5例胆道癌，6例胃癌以及1例十二指肠癌。诱导治疗后，4例患者接受手术。36例患者疗效可评估，ORR达到44.4%，DCR为86.1%（16例PR，15例SD，其中12例SD患者肿瘤减小）（图3）。24例胰腺癌疗效可评估，ORR为45.8%，DCR为87.5%；中位DoR为4.1 (3.8-4.3)个月，中位PFS为5.5 (4.8-6.2)个月（图4-5）。所有级别TEAE发生率 82.9%（34/41），≥3级TEAE发生率43.9%，主要包括中性粒细胞计数降低（19.5%）、白细胞计数降低（12.2%）和血小板减少（9.8%）。
图3. 队列C（n=36）的治疗持续时间
和靶病灶最佳缓解瀑布图
图4. 胰腺癌患者DoR的Kaplan-Meier曲线
图5. 胰腺癌患者PFS的Kaplan-Meier曲线
研究结论
安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤尤其是胰腺癌患者具有显著的疗效和可控的安全性，可能为这部分患者群体提供了一种新的治疗策略。
二、安罗替尼联合免疫和化疗：四药方案一线治疗晚期转移性胰腺癌（PAAG研究）
派安普利单抗联合安罗替尼和白蛋白结合型紫杉醇及吉西他滨（PAAG）一线治疗晚期转移性胰腺癌：一项单臂、多中心、前瞻性、II期研究
155P - Penpulimab combined with Anlotinib and Nab-paclitaxel plus Gemcitabine (PAAG) as first-line treatment for advanced metastatic pancreatic cancer: a prospective, multicenter, single-arm, phase 2 study
通讯作者：南京大学医学院附属鼓楼医院 杜娟、刘宝瑞
第一作者：南京大学医学院附属鼓楼医院 杜娟
研究背景
目前系统性化疗仍是晚期胰腺癌治疗的基石。晚期胰腺癌一线化疗有2个国际公认的方案：AG（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）和FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+5-FU），两者的客观缓解率分别为23%和31.6%，总生存期均不超过1年[12,13]。其中FOLFIRINOX方案的毒副反应较大，对患者的体力状况要求更高。因此，目前晚期胰腺癌的治疗效果尚达不到人们的期望。如何在现有标准化疗的基础上进一步提高晚期胰腺癌的疗效，延长患者的生存，是急需探索的研究方向。
抗血管生成类药物和免疫检查点抑制剂已在部分实体瘤的治疗中取得显著疗效，但对胰腺癌的治疗疗效欠佳。一项研究探索了AG化疗联合纳武利尤单抗±CD40激动性单抗sotigalimab治疗晚期胰腺癌，共入组108例患者，其中免疫联合化疗的ORR达50%，1年OS率达57.7%，中位OS达16.7月[14]。2022年AACR会议报道了一项针对胰腺癌肝转移一线AG化疗进展后的二线治疗研究，采用信迪利单抗+安罗替尼+替吉奥化疗，ORR达10.5%，DCR达52.6%，中位OS达7.2个月[15]。两项研究提示，免疫/靶免联合化疗在晚期胰腺癌有潜在的疗效。
本研究主要目的是观察派安普利单抗+安罗替尼联合AG化疗一线治疗晚期转移性胰腺癌的疗效及安全性，并探讨与疗效相关的临床指标，指导后续个体化治疗。
研究方法
研究计划纳入66例既往未经治疗的晚期转移性胰腺癌患者（年龄≥18岁，ECOG≤2，估计生存时间大于3个月）接受派安普利单抗（200mg，IV，d1，q3w）联合安罗替尼（12mg，po，qd，d1~14，q3w）和白蛋白结合型紫杉醇（125mg/m2，IV，d1,8）及吉西他滨（1000mg/m2，IV，d1,8）治疗6~8个周期，后派安普利单抗联合安罗替尼维持治疗至疾病进展或无法耐受。主要终点为ORR和DCR，次要终点为安全性、PFS和OS。
研究结果
截至2023年8月，共纳入66例符合条件的既往未经治疗的晚期转移性胰腺癌患者，中位年龄为60岁，男性患者占比62.1%，ECOG PS评分1分患者占比77.3%，肝转移占比69.7%。截至2023年8月，共65例患者可用于评估临床疗效，其中28例达PR，34例SD，3例PD，如图6。初步ORR为43% (95%CI, 30.8%-56.0%)，DCR为95% (95%CI, 87.1%-99.0%)。初步中位PFS为8.7个月(95%CI,7.9-11.3)，如图7，中位OS尚未达到。3级及以上不良事件发生率为39%（26/66），主要包括中性粒细胞减少（21.2%）、白细胞减少（21.2%）、和血小板降低（10.6%）。
转录组生物标志物探索性分析发现，与SD/PD患者相比，PR患者中检测的到IFN-γ表达和T细胞募集评分显著高于SD/PD患者，而Th17细胞募集显著低于SD/PD患者，如图8。
图6. 可评估转移性胰腺癌患者的肿瘤最佳缓解瀑布图（n=65）
图7. 65例转移性胰腺癌患者PFS的Kaplan-Meier曲线
图8. PR患者和SD/PD患者转录组表达的箱式图
研究结论
初步研究结果表明，派安普利单抗联合安罗替尼和白蛋白结合型紫杉醇及吉西他滨作为晚期转移性胰腺癌患者的一线治疗，具有潜在的疗效和可控的不良反应。
总结
安罗替尼作为一种多靶点TKIs药物，可有效抑制血管新生促进血管正常化，增加其他抗肿瘤药物的递送，抑制肿瘤细胞增殖迁移并改善肿瘤微环境，在联合治疗中发挥协同增效的作用。ALTER-G-001研究为安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤，队列A（结直肠癌队列）ORR为54.3%，队列C（其他消化道肿瘤队列）ORR为44.4%，其中胰腺癌患者ORR为45.8%，中位DoR和PFS分别为4.1个月和5.5个月。PAAG研究则探索了安罗替尼联合派安普利单抗和化疗方案一线治疗转移性胰腺癌，初步ORR为43%，中位PFS达8.7个月。安全性数据显示两个研究整体安全可控、耐受性良好。综上，安罗替尼联合化疗±免疫方案显示出良好的疗效和可控的安全性，为相应类型的消化道肿瘤患者提供了一种新的治疗选择。
参考文献
[1]Feng QY, Wei Y, Chen JW, et al. Anti-EGFR and anti-VEGF agents: important targeted therapies of colorectal liver metastases. World J Gastroenterol. 2014. 20(15): 4263-75.[2] Tsilimigras DI, Brodt P, Clavien PA, et al. Liver metastases. Nat Rev Dis Primers. 2021. 7(1): 27.[3] Ai D, Zhu H, Ren W, et al. Patterns of distant organ metastases in esophageal cancer: a population-based study. J Thorac Dis. 2017. 9(9): 3023-3030.[4] Wang Y, Zhong X, He X, et al. Liver metastasis from colorectal cancer: pathogenetic development, immune landscape of the tumour microenvironment and therapeutic approaches. J Exp Clin Cancer Res. 2023. 42(1): 177.[5] Luo Z, Rong Z, Huang C. Surgery Strategies for Gastric Cancer With Liver Metastasis. Front Oncol. 2019. 9: 1353.[6] Zhang S, Fang W, Zhou S, et al. Single cell transcriptomic analyses implicate an immunosuppressive tumor microenvironment in pancreatic cancer liver metastasis. Nat Commun. 2023. 14(1): 5123.[7] Liu Y, Xiao Q, He J, et al. Phase II study of anlotinib in combination with oxaliplatin and capecitabine for patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal adenocarcinoma as the first-line therapy. BMC Med. 2022. 20(1): 155.[8] Li N, Wu T, Hong YG, et al. A multi-center, single-arm, phase II study of anlotinib plus paclitaxel and cisplatin as the first-line therapy of recurrent/advanced esophageal squamous cell carcinoma. BMC Med. 2022. 20(1): 472.[9] Zhou C, Zhang J, Wu J, et al. P-104 Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for gastrointestinal tumor patients with unresectable liver metastasis: Preliminary results from a multi-cohort, multi-center phase II trial (ALTER-G-001). Ann Oncol. 2023. 34: S50-S51.[10] Zhou C, Wu J, Yan J, et al. Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for patients with gastrointestinal tumor with unresectable liver metastasis: Results from a multi-cohort, multicenter phase II trial (ALTER-G-001). Journal of Clinical OncologyJournal of Clinical OncologyJCO. 2023. 41(16_suppl): e16268-e16268.[11] Wu J, Zhang J, Zhou C, et al. 1628P Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for gastrointestinal tumor patients with unresectable liver metastasis: Preliminary results from a multi-cohort, multi-center phase II trial (ALTER-G-001). Annals of OncologyAnnals of Oncology. 2023. 34: S902.[12] Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013. 369(18): 1691-703.[13] Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011. 364(19): 1817-25.[14] Padrón LJ, Maurer DM, OHara MH, et al. Sotigalimab and/or nivolumab with chemotherapy in first-line metastatic pancreatic cancer: clinical and immunologic analyses from the randomized phase 2 PRINCE trial. Nat Med. 2022. 28(6): 1167-1177.[15] Du J, Qiu X, Lu C, et al. Abstract 5192: Efficacy and safety of second-line therapy by S-1 combined with Sintilimab and Anlotinib in pancreatic cancer patients with liver metastasis: A single-arm, phase II clinical trial. Cancer Res. 2022. 82(12_Supplement): 5192-5192.
* 本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料
出品：中央医学中心
封面图：千图网
往期推荐:
