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中南湘雅研究托法替布治疗斑秃的疗效及预测因素

admin4个月前 (12-07)皮肤科18

斑秃(AA)是一常见的非瘢痕性脱发疾病,可影响头皮和其他毛发区域[1],并对患者的外观和生活质量产生显著影响。AA的治疗具有较大的挑战性,目前的治疗方案(如外用/口服糖皮质激素、外用米诺地尔等)存在治疗成功率较低,复发比例较高等不足且无法对所有类型的AA患者均有效尤其是症状严重发病较早或合并特应质的患者[2-4]此外,一项研究表明,有相当一部分的AA患者在确诊后的第365天没有治疗记录,提示其对当前的治疗方案感到不满[5]因此,亟需探索疗效更佳,且患者满意度更高的优化治疗方案。

近年来的研究表明,反应性 CD8+T 细胞和NK细胞可攻击毛囊并导致毛发脱落,从而在AA的发病机制中发挥重要作用。而托法替布作为一种JAK抑制剂,可通过阻断JAK -STAT 通路消除上游 IFN -γ、IL -2 和IL-15 等细胞因子的作用,干扰滤泡细胞和细胞毒性 CD8+NKG2D+T 细胞之间的正反馈回路,从而阻止疾病进展[7]。目前,已经有多项研究证实口服托法替布治疗AA具有良好的应用价值[7-10]。本研究是一项真实世界研究,旨在评估托法替布在真实临床场景中治疗AA的疗效和安全性,并探讨影响疗效的相关因素[11]

注:

IFN:干扰素

IL:白介素

NK细胞:自然杀伤细胞

研究方法

研究设计

本研究回顾性收集与分析了2021年2月至2022年12月期间在中南大学湘雅医院皮肤科就诊的AA患者的临床及用药信息。

纳入标准:纳入的患者需具有AA的临床和皮肤镜特征,并且至少接受3个月的托法替布治疗

使用脱发严重程度评分工具(SALT)对疗效进行评估(S0:无脱发;S1:≤25%脱发;S2:26%-50%脱发;S3:51%-75%脱发;S4:76%-99%脱发;S5:100%脱发)。

用药方案

根据患者的体重给予不同剂量的托法替布:(1)对体重≥40kg者给与 5 mg bid;(2)体重<40kg者给与5 mg/d。

相关定义

• 完全缓解(CR):毛发完全再生(SALT分级S0);

• 部分缓解(PR):毛发显著再生 (SALT分级至少降低1级);

• 无效:无明显的毛发再生(SALT分级无变化);

• 恶化:脱发面积增加(SALT分级至少增加1级);

• 有效:达到CR或PR。

研究结果

患者基线信息

研究共纳入125例AA患者,其中女性患者占61.6%,平均发病年龄为20岁,平均病程达36个月(最短2个月,最长360个月);脱发类型以其中72.8%为斑片型,其次为全秃(AT)(23.2%)和普秃(AU)(4.0%)。99.2%的患者的基线SALT评分≥S2(26%-50%脱发);52%的患者有体毛受累;约15%的患者观察到指甲异常。

84.8%的患者有用药史,包括局部药物治疗(糖皮质激素和米诺地尔)(100%)、口服激素(57.6%)及免疫抑制剂(5.1%)治疗。

疗效

随着时间的推移,整体人群的SALT评分显著下降。治疗3个月后,S0分级的患者比例显著增加(16.0% vs 0%),S3及以上分级的患者比例大幅减少(27.2% vs 74.4%),其中S5分级的患者仅剩1人(表1,图1)。整体有效率高达83.2%,其中CR达16.0%(表2)。

表1 托法替布治疗3个月前后SALT评分的变化

图1 托法替布治疗3个月前后SALT评分的变化

表2 托法替布治疗3个月后的有效率/无效率/恶化情况

疗效的预测因素

多因素分析的结果显示,患者的总病程越短(OR=0.193,95% CI=0.054–0.688;p=0.011),既往毛发再生情况越好(OR=5.312,95% CI=1.487–18.970;p=0.010),则达到良好预后的可能性更大。

表4 托法替布疗效预测因素的多因素分析

安全性

治疗期间未发生严重不良事件。大多数不良反应轻微且可控。

研究讨论

本研究纳入的患者发病年龄较早(平均20岁),病程较长(平均3年,最长可达30年),且病情较为严重【几乎所有患者均为中重度脱发(SALT评分≥S2)。近30%的患者为AU或AT;50%以上的患者有头皮外受累】;此外,多数患者已经对传统治疗产生抵抗(外用/口服激素、米诺地尔等)。针对上述治疗难度较大的患者,托法替布仍可以取得83.2%的有效率,并大幅降低SALT评分,且治疗期间安全性良好,证实托法替布是AA患者的有效替代治疗。

本研究的结果提示,病程越长,达到良好预后的概率越低。近年来有研究认为,活化的调节性T细胞(Tregs)可产生Notch Jag1,从而刺激毛囊干细胞的增殖和分化,并推动毛囊进入生长期,因此在毛发再生中起着至关重要的作用[12]。病程较长的AA患者对托法替布反应不佳可能与Tregs细胞数量的减少和功能耗竭有关[11]。因此,早期应用托法替布对提升疗效至关重要。因此,托法替布的用药优先级值得进一步考量

值得注意的是,本研究采取的评估工具是SALT分级,这可能在一定程度上低估了患者对托法替布反应和敏感性。事实上,托法替布在真实世界中的应用潜力值得进一步验证。本研究详细阐述了对托法替布有应答的AA患者的临床特征以及影响疗效的因素,这对AA的个体化治疗具有重要的意义。

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参考文献:

[1]Strazzulla LC, Wang EHC, Avila L, Lo Sicco K, Brinster N, Christiano AM, et al. Alopecia areata: disease characteristics, clinical evaluation, and new perspectives on pathogenesis. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 1–12

[2]Lee S, Lee WS. Management of alopecia areata: updates and algorithmic approach. J Dermatol 2017; 44: 1199–1211.

[3]Rattananukrom T, Suchonwanit P. Are drug treatment strategies really effective against alopecia areata? Expert Opin Pharmacother 2021; 22: 257–260.

[4]Sriphojanart T, Khunkhet S, Suchonwanit P. A retrospective comparative study of the efficacy and safety of two regimens of diphenylcyclopropenone in the treatment of recalcitrant alopecia areata. Dermatol Reports 2017; 9: 7399.

[5]Done N, Bartolome L, Swallow E, Gao W, Carley C, Wang T, et al. Real-world treatment patterns among patients with alopecia areata in the USA: a retrospective claims analysis. Acta Derm Venereol 2023; 103: adv12445.

[6] 李璐,杨井等. Janus 激酶抑制剂在斑秃治疗中的研究进展 [J].武汉大学学报(医学版),2023, 44(1):36-44.

[7]Meephansan J, Thummakriengkrai J, Ponnikorn S, Yingmema W, Deenonpoe R, Suchonwanit P. Efficacy of topical tofacitinib in promoting hair growth in non-scarring alopecia: possible mechanism via VEGF induction. Arch Dermatol Res 2017; 309: 729–738.

[8]Liu LY, Craiglow BG, Dai F, King BA. Tofacitinib for the treatment of severe alopecia areata and variants: a study of 90 patients. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 22–28.

[9]Kennedy Crispin M, Ko JM, Craiglow BG, Li S, Shankar G, Urban JR, et al. Safety and efficacy of the JAK inhibitor tofacitinib citrate in patients with alopecia areata. Jci Insight 2016; 1: e89776.

[10]Jabbari A, Sansaricq F, Cerise J, Chen JC, Bitterman A, Ulerio G, et al. An open-label pilot study to evaluate the efficacy of tofacitinib in moderate to severe patch-type alopecia areata, totalis, and universalis. J Invest Dermatol 2018; 138: 1539–1545.

[11] Jundong H ,Pei Q ,Yan T , et al.Effectiveness and Predictive Factors of Response to Tofacitinib Therapy in 125 Patients with Alopecia Areata: A Single-centre Real-world Retrospective Study.[J].Acta dermato-venereologica,2023,103adv12425-adv12425.

[12] Ali N, Zirak B, Rodriguez RS, Pauli ML, Truong HA, Lai K, et al. Regulatory T cells in skin facilitate epithelial stem cell differentiation. Cell 2017; 169: 1119–1129.e11.

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