葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）参与胰岛素分泌、调节葡萄糖稳态。激活GCK基因的杂合突变会导致先天性高胰岛素血症，而失活的GCK突变的表型是糖尿病 （DM）。

纯合子或复合杂合子失活GCK突变导致持续性新生儿糖尿病，而杂合子失活GCK突变导致年轻人的成熟期糖尿病（MODY）。

一，GCK的基础知识简介

葡萄糖激酶（GCK）是己糖激酶家族的四个成员之一。其优选底物是葡萄糖，GCK把葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸 （G6P）。这是糖酵解途径利用葡萄糖以及糖原合成的第一步[1]。

相对其他己糖激酶， 葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力较低 （S0.5 8 mmol/l），与葡萄糖的配合性适中（Hill 值为 1.7）[2]；它还对G6P 有较低反向抑制作用[3]。

这些动力学特性使GCK能够在血浆葡萄糖的生理水平 （4-15 mmol/l） 磷酸化底物[4]。

因此，GCK具有对胰岛素分泌和葡萄糖稳态至关重要的葡萄糖感应能力。它仅大量存在于用作葡萄糖传感器的细胞和组织中；其他细胞表达己糖激酶而不是葡萄糖激酶（GCK）; 这些己糖激酶对葡萄糖具有更高的亲和力，这使得它对生理范围内葡萄糖浓度的变化不敏感[5]。

葡萄糖稳态涉及一个复杂的调节系统，除了胰腺β细胞外，还包括许多其他细胞/组织，特别是胰岛的α细胞和δ细胞、肠内分泌细胞、肾上腺、中枢神经系统中的葡萄糖感应神经元、垂体和肝脏。

限于篇幅，本篇仅简介下胰腺β细胞是如何发挥作用的。在 β 细胞中，葡萄糖浓度的增加会激活 GCK 并促进糖酵解。随后 [ATP]/[ADP] 比率的增加关闭了 K+ATP 通道，膜去极化打开了电压门控 Ca2+ 通道；细胞内 Ca2+ 增加触发胰岛素颗粒的胞吐作用[6]。

编码葡萄糖激酶的GCK基因 （MIM 138079） 位于 7 号染色体上。

GCK基因的失活突变导致杂合子状态下的轻度稳定高血糖 （GCK-MODY） 或持续性新生儿糖尿病 （PNDM），在纯合子或复合杂合子状态下胰岛素分泌严重减少。导致 MODY 的GCK突变降低了β 细胞中葡萄糖激酶的功能储备，仅耐受不到 50% 的酶活性降低[7]。

杂合激活GCK突变，可以带来胰岛素分泌过多所致的低血糖病症（GCK- 先天性高胰岛素血症）[8]。

失活GCK突变是最常见的点突变，其中 65% 是错义突变，其次是无义突变、剪接位点突变和移码突变[9]。部分或全部基因缺失很少发生 （3.5%）[10]。

由于 GCK-MODY 是一种常染色体显性遗传病，因此 50% 的后代有遗传突变的风险。尽管绝大多数 GCK-MODY 患者是从他们的父母一方继承了GCK突变，但也有报道称有少数个案具有新发 GCK突变。GCK基因中新发突变的普遍性尚未确定，因为并非所有新诊断的 GCK-MODY 患者的父母也接受过 GCK-MODY 检测。

一般认为MODY是少见的。但是，这点可能是错误的，哪怕在没有糖尿病家族史的个体，有研究显示 7.3% （11/150） 符合 MODY 临床标准的转诊被诊断为最常见形式的 MODY（GCK、HNF1A和HNF4A）的新发突变[11]。

实际上，在我此前的《年轻人的成熟期糖尿病（MODY）是怎样的一个疾病？》里也有讨论-----即，我们低估了MODY的发生率。

二，ISPD总结的GCK-MODY的临床特征

GCK-MODY 是儿科人群持续性空腹高血糖的最常见原因[12]；然而，GCK-MODY 没有具有特异性的临床定义特征。这让我们识别GCK-MODY是困难的。

国际儿童青少年糖尿病学会（The International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, ISPAD）的《诊断和治疗单基因糖尿病的2022年共识》里是这样总结GCK-MODY:

GCK-MODY 是儿科糖尿病诊中最常见的单基因糖尿病亚型，其临床表型在受影响人群中非常同质。与其他单基因糖尿病亚型相比，GCK-MODY 患者可以充分调节胰岛素分泌，但设定点略高于其他人。因此，他们从出生起就表现出非进行性增高的轻度高血糖。HbA1c 轻度升高，但通常低于 7.5% （59 mmol/mol）。尽管存在轻度空腹高血糖症，但在口服葡萄糖耐量试验 （OGTT） 期间（<60 mg/dl 或 <3.5 mmol/L）期间，血糖通常会有小幅升高，但由于 OGTT 的可变性，这不应被视为绝对标准。由于高血糖的程度不足以引起渗透症状，因此大多数病例通常是在因其他原因测量血糖时偶然诊断的。在其他方面无症状的儿童和青少年中偶然发现轻度高血糖症（5.5-8 mmol/L 或 100-145 mg/dl）增加了他们随后发展为 T1D 或 T2D 的可能性。在没有伴随胰岛自身免疫的情况下，未来 T1D 的风险很小，并且很大一部分将在GCK中发生杂合突变。在诊断为 T2D 的青春期围产期儿童和青少年中，缺乏肥胖或其他 胰岛素抵抗 体征应引起对 MODY 诊断的关注。由于血糖不会随着时间的推移而显著恶化，因此这种单基因糖尿病亚型很少与糖尿病的慢性微血管或大血管并发症相关。 受影响的个体通常不需要任何治疗 ，除非在怀孕的情况下，受影响的母亲有一个未受影响的胎儿，并且在子宫内有加速生长的证据。当出现无症状、长期、稳定的轻度空腹高血糖的临床特征时，适合进行GCK的特异性检查。

很多时候，受影响的父母仍未被诊断或被误诊为早发性 T2D。在考虑GCK突变的诊断时，测量明显未受影响的父母的空腹血糖浓度很重要。GCK-MODY 可能首先在怀孕期间被诊断出来;它占妊娠糖尿病病例的 ~2%-6%，可以根据临床特征和空腹血糖浓度与妊娠糖尿病相鉴别。

值得注意的是，GCK突变的存在并不能防止多基因 T2D 在以后的生活中并发发展，其患病率与一般人群相似。GCK-PNDM可能表现在GCK-MODY家族中，尤其是在血缘关系的情况下。

T1D=1型糖尿病

T2D=2型糖尿病

GCK-PNDM=GCK相关的持续性新生儿糖尿病

（即《ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents》）。

三，GCK-MODY的临床特征的深入讨论

GCK-MODY的临床特征之一是糖尿病的家族性聚集。因为 该病在一级家庭成员中的患病率很高。父母之一通常是GCK突变的携带者，很可能没有被诊断为糖尿病；亦或者被误诊为没有并发症的早发型 2型糖尿病[13]。

当怀疑儿童被诊断为 GCK-MODY 时，检测父母的 HbA1c 和/或空腹血糖是很有必要的（见上述的ISPD《诊断和治疗单基因糖尿病的2022年共识》）。

诊断年龄，可以用来协助判断GCK-MODY。但因为许多 GCK-MODY 长期被忽视或误诊，所以该方式的帮助不大。

然而，在较年轻 （<25 岁） 或儿童期发现轻度稳定型高血糖症是 2型糖尿病的不典型表现。因此，轻度非进行性高血糖症的存在更可能是由GCK突变引起的（患病率为 40%）[14]。

相对来说，50 岁以上诊断2型糖尿病的成年人中为GCK突变所致的只有约 1%[15]。

在上一篇《年轻人的成熟期糖尿病（MODY）是怎样的一个疾病？》提到的中国香港研究也有类似结果，即年轻人的轻度稳定型2型糖尿病中有不少是GCK-MODY-----即他们被误诊为2型糖尿病。

空腹血糖和糖化血红蛋白可以用来协助区分 GCK-MODY 与早发性 1型糖尿病 或 2型糖尿病，因为 1型或2型糖尿病患者的空腹血糖 通常>7 mmol/l，而 HbA1c 水平通常高于 7.3%[16]。

由于 GCK-MODY 患者患 1型糖尿病 或 2型糖尿病 的风险与普通人群相同；因此，对确诊的GCK-MODY要警惕血糖的变化，以便早发现共存的其他类型糖尿病。

C 肽通常存在于 GCK-MODY 患者的血清中，甚至在诊断为糖尿病后 5 年以上，表明胰岛素分泌活跃。然而，用 C 肽水平来协助诊断GCK-MODY却没什么用 。因为无论是1型糖尿病，还是2型糖尿病，都可有一定程度的C肽水平-----尤其是2型糖尿病。

与单基因糖尿病的其他亚型相比，GCK-MODY 患者在血糖设定点比未受影响的人具有足够的胰岛素分泌。GCK-MODY 中的空腹血糖水平轻度升高，但胰岛素对葡萄糖负荷的反应是适当的，并且胰岛素反应的第一阶段保持不变。

在口服葡萄糖耐量试验 （OGTT） 中，71% 的 GCK-MODY 患者 2 小时血糖增量< 3 mmol/L[17]，90% 的 GCK-MODY 的血糖增量＜ 4.6 mmol/L[13]。

常见的糖尿病（如 1型糖尿病、2型糖尿病）在OGTT实验时，往往具有更高的血糖增量 >3mmol/L；

而大多数 （67%） 单基因糖尿病 HNF1A-MODY 和 HNF4A-MODY 的人在 OGTT 中也有> 3 mmol/l 的2h 血糖增加[13]。

因此OGTT实验可以协助我们筛查出GCK-MODY。

与 1型糖尿病 不同，GCK-MODY 个体大多没有阳性胰腺自身抗体。只有 1% 的 GCK-MODY 患者自身抗体呈阳性（尤其是针对谷氨酸脱羧酶的抗体）[18]。

与 2型糖尿病 不同，失活的GCK突变与肥胖无关。GCK-MODY 个体受肥胖影响的比率与其他人群相同。因此，当整个社会的肥胖患病率增加，导致我们不能将肥胖患者排除在GCK的DNA 分析之外[19] 。

四，GCK-MODY的诊断

可以参考ISPD对GCK-MODY的总结意见来筛出可疑的 GCK-MODY病人。然后行基因检测来明确诊断。

也可以 使用MODY 概率计算器 （https://www.diabetesgenes.org/mody-probability-calculator/) 来发现可疑GCK-MODY病人，并最终依靠基因检测来明确诊断。

但需注意，该概率计算器是基于欧洲人得出的。是否适合中国人其实是有疑虑的。同样还应提醒的是，该工具仅区分 HNF1A/GCK/HNF4A-MODY 与 T1D 或 T2D，它不会识别其他形式的单基因糖尿病[19]。

高敏 C 反应蛋白 （hs-CRP） 可以用来区分 HNF1A-MODY 与 GCK-MODY[20]；但它不能用于区分 GCK-MODY 与 1型糖尿病或2型糖尿病。

1,5-脱水胰糖醇 （1,5AG） 可用作 GCK-MODY 与其他糖尿病亚型的鉴别检测。1,5AG 是一种代谢无活性的单糖，在摄入和尿液排泄之间达到稳定状态，通常在肾脏中几乎完全重吸收[21]

由于相似性，葡萄糖竞争性地抑制了 1,5AG 的肾脏重吸收，尤其是在糖尿严重的人中。在这种情况下，1,5AG 不会被重吸收并随尿液排泄，因此其血清水平下降。

在 GCK-MODY 中，葡萄糖负荷后血糖增量适中，很少超过葡萄糖的肾脏阈值，导致接近 1,5AG 的正常水平 （中位数13.06μg/ml，大体波动在5.74–29.74 μg/ml） ；所有这些特征使 GCK-MODY 的血清 1,5AG 水平明显高于任何其他糖尿病亚型，包括 2型糖尿病 （中位数 5.43μg/ml，2.12–13.23 μg/ml）、HNF1A-MODY （中位数4.23μg/ml，2.12–8.44 μg/ml）[21]。

糖化血红蛋白+1,5AG的组合可以帮助我们区分GCK-MODY与2型糖尿病。

五，GCK-MODY的治疗

GCK-MODY的血糖特征决定了患者在相当时间内只需要生活方式调整，而不需要药物/胰岛素治疗。这里的生活方式调整是为预防2型糖尿病的出现。

因为病人血糖会长期稳定的稍高，而不会出现血糖数值的快速进行性增高；而且病人出现糖尿病并发症的风险很低[22]。

但是，GCK-MODY是有可能发展为2型糖尿病或1型糖尿病。因此，定期监测是必要的。

六，与妊娠期 GCK-MODY 的诊断和治疗方法

区分妊娠期 GCK-MODY 与妊娠糖尿病 （GDM） 很重要，因为 GCK-MODY 有不同的管理要求[23、24]。

大多数 GCK-MODY 孕妇符合国际糖尿病和妊娠研究组协会 （IADPSG） 的 GDM 诊断标准，即空腹高血糖≥ 5.1 mmol/l。

基于GCK-MODY 孕妇与其他孕妇的对照研究，发现孕前 BMI < 25 kgm2> 5.5 mmol/l，可以协助诊断。该标准对 发现 GCK-MODY 的特异性是98%，敏感性为 68%[25]；也就是说相对容易漏诊，但不易误诊。

妊娠期GCK-MODY筛查是非常必要的。

如果患有 GCK-MODY 的孕妇被误诊为 GDM，胰岛素治疗会干扰有GCK突变胎儿的生长发育 ，从而导致GCK阳性胎儿的胎儿生长减慢[26]。

没有GCK突变（父系遗传或新发突变）的母亲所生的 GCK-MODY 新生儿通常小于胎龄；这是因为胎儿的葡萄糖设定点较高，不允许更高的胰岛素分泌及其合成代谢作用，导致出生体重减轻了 400 克[26]。

以下是GCK 基因在妊娠期影响的总结[27]：

GCK-MODY母亲 + 孩子没有GCK基因突变= 体重巨大；GCK-MODY母亲 + 孩子有GCK基因突变=体重正常，但如果用胰岛素治疗，则胎儿体重偏轻。GCK-MODY阴性的母亲+孩子有GCK基因突变=体重偏轻

七，GCK 突变的其他表型

就如开篇所述，激活GCK基因突变会导致高胰岛素+低血糖。而GCK基因的失活突变是导致糖尿病。

先天性高胰岛素血症会导致婴儿期持续性高胰岛素血症性低血糖。导致 先天性高胰岛素血症的基因突变主要存在于 β 细胞钾 ATP 通道基因（ABCC8和KCNJ11）中，其次是HNF4A和HNF1A突变[28]。

GCK的杂合激活突变是罕见的情况之一，导致大约 1.2% 的 先天性高胰岛素血症 病例[29]。

GCK-高胰岛素血症的严重程度有较大变异性。这取决于激活突变的类型。多数突变是无症状的低血糖症，只在少数情况下出现严重低血糖症，且常常可以用二氮嗪治疗[30] ，部分病人甚至不需要药物治疗，只需要饮食调整 [31]。

另一种情况是纯合子或复合杂合子失活GCK突变导致持续性新生儿糖尿病；这是一种相对严重的GCK 突变。该病会导致在出生后的前 6 个月内有糖尿病表现，且没有缓解期[32]。

导致持续性新生儿糖尿病的基因突变在此前讨论过，本篇不赘述。总的来说GCK 突变不是常见的病因。与 PNDM 的其他原因（KCNJ11、ABCC8或INS基因突变）不同，由GCK突变引起的 持续性新生儿糖尿病的 个体往往不会患急性并发症（酮症酸中毒）[27]。

然而，这类严重的GCK 突变需要胰岛素治疗，而不是口服降血糖药物治疗，也不能如 GCK-MODY那般不治疗[27]。因为他们的血糖数值更高，出现糖尿病并发症的风险的可能性偏大。

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