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临床用药托法替布治疗儿童斑秃的疗效和安全性：一项系统评价和Meta分析

admin12个月前 (12-07)皮肤科64

斑秃（AA）是一种常见的非瘢痕性脱发，其发生机制为通过T淋巴细胞介导的自身免疫攻击毛囊，主要表现为头皮、面部及其他有毛发的皮肤上出现边界清晰的圆形或椭圆形脱发斑。AA在任何年龄均可发病，以中青年多见，约86%的患者发病年龄＜40岁，约40%的患者发病年龄＜20岁。

目前对于儿童和青少年AA患者的一线疗法为局部应用糖皮质激素，但起效较慢。近年来，分子靶向疗法成为一种新的治疗方式，如Janus激酶（JAK）抑制剂——托法替布，在中国已被批准用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎，近年来在难治性AA的治疗领域获得越来越多关注。尽管对其安全性和有效性的研究越来越多，但其使用剂量、治疗持续时间、副作用概况等仍不明确，难以指导临床医生。本研究通过整合相关文献，对托法替布治疗儿童和青少年AA的疗效和安全性进行系统性Meta分析，从而为临床应用托法替布治疗儿童和青少年AA提供循证学依据｡

研究方法

系统检索多个数据库。根据Prisma流程图（图1），在601篇文献中，有7篇符合纳入标准，均为观察性研究，受试者总数为59名，年龄范围为3-19岁，病程为1-15年。

图1 PRISMA 2009研究流程图

研究结果

疗效评估

根据SALT评分的变化，81%的患者临床症状显著改善，7项研究都显示出良好或优秀的应答率，即脱发面积平均减少71%±16.3%。平均ΔSALT评分在应答组中为-78.5[（-50）~（-100）]，无应答组为-7.06[（+34）~（-35）]。平均治疗时间约为10个月，疗程3~38个月。

图2 托法替布治疗AA患者的毛发再生率

对SALT具有充分描述的文献被纳入进行Meta分析，结果显示，儿童和青少年的总体毛发再生率为49%（95%CI：29%-69%，I2=59.94%）。

根据6项研究分析了良好/完全应答率，并根据4项研究计算了部分应答率。良好/完全应答率为55%（95%CI：23%~86%，I2=75.07%），部分应答率为41%（95%CI：23%~59%，I2=0.00%）。对4项无/低应答率的研究和3项出现恶化的研究进行了Meta分析，19%（7例患者）的SALT评分没有变化或变化很小（95%CI：6%-36%，I2=0.00%），12%（3例患者）在治疗中出现病情恶化（95%CI：1%-29%，I2=0.00%）。

在被排除在Meta分析之外的研究中，69%的患者（9/13）出现了改善，SALT范围为-20至-100。

亚组分析显示，口服给药的应答率显著高于外用（73%vs23%，P=0.04）。

安全性评估

纳入的7项研究总体不良事件发生率为21%（15%~29%）。Meta分析显示，最常见的副作用是腹泻（67%），其次是嗜酸性粒细胞增多（36%）、肝酶丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶升高（33%）、上呼吸道感染（30%）和头痛（23%）。

研究讨论

目前关于儿童和青少年AA治疗的临床试验数量有限，大多涉及局部应用糖皮质激素，常与米诺地尔联合提高疗效。系统应用激素可能有效，但长期使用会出现众多不良反应，如生长发育延迟、代谢紊乱及降低骨密度等，故儿童和青少年患者慎用。

近年来，靶向治疗在许多免疫性炎症疾病中取得了显著效果。研究表明，CD8+T淋巴细胞对毛囊的攻击引起AA发病，研究人员还观察到依赖于JAK-STAT信号通路的IFN-γ和IL-15等炎症因子上调，它们可激活CD8+T淋巴细胞，促使其识别、攻击并杀伤毛囊上皮细胞，使生长期毛乳头细胞凋亡，提前进入休止期，最终导致脱发。而JAK抑制剂可阻断JAK-STAT信号传导通路，影响T淋巴细胞的免疫反应，抑制CD8+T淋巴细胞产生IFN-γ，减少IL-15的表达，使毛囊免疫反应中止。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，JAK1主要介导炎症性疾病相关的信号传导，JAK2主要介导造血过程相关的信号传导，而JAK3在免疫炎症性疾病的发生、发展中有着重要的作用。托法替布主要抑制JAK1和JAK3，且对JAK2也有一定抑制作用，为托法替布治疗AA提供了新思路。

本文纳入了关于托法替布治疗儿童和青少年AA的相关文献，对其疗效和安全性进行Meta分析，结果显示：

（1）托法替布治疗儿童和青少年AA显著有效，总有效率为81%，脱发面积平均减少71%±16.3%，良好/完全应答率为55%，部分应答率为41%。

（2）托法替布治疗儿童和青少年AA安全性较高，不良反应发生率为21%，一般无需特殊处理，停药后均可好转，不会对患者造成远期伤害。

（3）口服给药的应答率显著高于外用。

综上所述，托法替布每日2.5~15mg（每日2次，每次5mg）口服制剂可作为常规治疗中重度斑秃和儿童和青少年AA的一种可行的替代或补充方案。然而，纳入的研究受到几个因素限制：回顾性设计、样本量小、毛发专科诊所的转诊偏倚和缺乏对照组。尚需要广泛的临床研究和大型随机对照临床试验来评价托法替布治疗儿童AA的有效性及安全性。

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参考文献：

Behrangi Elham,Barough Mahdieh Shokrollahi,Khoramdad Maliheh,Hejazi Pardis,Koltapeh Masoud Pourghahramani,Goodarzi Azadeh. Efficacy and safety of tofacitinib for treatment of alopecia areata in children: a systematic review and meta-analysis.[J]. Journal of cosmetic dermatology,2022.

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