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80%以上的患者实现毛发再生，斑秃患者真的有救了！JAK抑制剂如何兼顾疗效、安全？

admin1个月前 (12-07)皮肤科3

摘要

斑秃是一种自身免疫性非瘢痕性脱发。脱发范围从小块脱发到整个头皮和全身脱发，可能对患者产生巨大的社会心理影响。迄今为止使用的治疗方式包括非特异性免疫抑制药物，如皮质类固醇、环孢素和甲氨蝶呤，或局部免疫调节剂，如二苯莎莫酮、地蒽酚和斯夸酸二丁酯。认识到Janus激酶通路在斑秃发病机制中的重要性，使更特异性治疗方法发展成为可能。本文综述了几种Janus激酶抑制剂在斑秃中的作用、疗效和安全性。

简介

斑秃是一种自身免疫性疾病介导的可逆性脱发。它影响了全球约2%的人口，无种族和性别偏好。自身抗体形成并攻击毛球毛囊毛细胞，扰乱生长期并导致脱发。任何有毛发区域都可以被攻击，主要是头皮，也包括面部和全身毛发。脱发程度可能各不相同，从小块脱发（斑片状脱发）到整个头皮脱发（全秃）或全身脱发（普秃）（图1）。尽管脱发被描述是暂时的，但只有约65%的患者5年内毛发完全再生，几乎所有患者在第一次发病20年内会经历一次或多次复发。斑秃与特应性疾病有关，如特应性皮炎、鼻炎和哮喘，以及其他自身免疫性疾病，即自身免疫性甲状腺疾病、白癜风、恶性贫血和糖尿病。

图 1 斑秃临床表现

目前诊断基于皮肤镜下对黑色和黄色斑点、感叹号毛发、断毛、短绒毛和细毛发的识别。在可疑病例中，对活动性病灶边缘进行活检，结果显示毛球周围存在淋巴细胞并侵犯毛球。

当生长中毛发保护层被破坏，毛囊受损，从而形成针对毛囊细胞的自身反应性CD8+T细胞。在健康个体中，生长中毛发享有免疫赦免，这是多种机制的结果。这些包括滤泡球细胞下调主要组织相容性复合体I类（MHC）抗原，局部合成具有强抗炎活性的细胞因子，如白细胞介素10 （IL-10）和组织生长因子β1（TGFβ1），以及Fas配体（FasL）的表达，导致自身反应性T细胞裂解。编码MHC抗原基因的基因突变以及病毒感染、疫苗、血液中维生素D水平低等环境因素已被确定为毛囊保护功能崩溃的可能触发因素。

为抑制免疫反应，促进斑秃患者毛发生长，局部或皮内皮质类固醇治疗取得了不同程度的成功。此外，可以局部免疫调节剂，即双环丙酮或地蒽酚，和局部米诺地尔治疗。在耐药病例中，使用全身免疫抑制剂，如环孢素和甲氨蝶呤或口服皮质类固醇治疗，但疗效不佳，且可能引起多种严重副作用。

直至2022年6月，全球还未有正式批准的治疗斑秃的方法。2022年6月13日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Janus激酶（JAK）抑制剂Olumiant（巴瑞替尼）用于治疗成人严重斑秃患者。本文的目的是研究JAK抑制剂的作用机制以及这类药物治疗斑秃的安全性和有效性证据。

JAK/STAT通路

Janus激酶/信号转换和转录激活因子（JAK/STAT）通路在维持先天免疫和适应性免疫中起着关键作用。它是一种细胞内信号通路，控制和影响多种激素和细胞因子，包括白细胞介素（IL）、干扰素（IFNs）、生长因子和集落刺激因子。

JAK/STAT信号通路由三个部分组成：受体（连接受体内侧）、JAK和STAT。JAKs属于酪氨酸激酶Janus家族。该家族有四个成员，TYK2、JAK1、JAK2和JAK3，每个成员在血液/淋巴生成系统的细胞中以不同的浓度表达。STAT由7个成员组成的转录因子:STAT 1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5A、STAT 5B和STAT 6 。

配体（如白细胞介素）与受体结合导致二聚化，从而通过磷酸转移激活JAK蛋白。JAKs使受体胞内区域的酪氨酸分子磷酸化，从而使STATs结合。JAK磷酸化STATs，使其解离并易位至细胞核，从而通过DNA转录调节基因表达。每个受体都与特定JAK或JAK组合，这些JAK激活特定的STAT，导致各自基因转录。细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）作为负反馈并负责级联终止。该通路的关键组成部分如图2所示。

图 2 JAK/STAT 通路

通过JAK/STAT通路产生的细胞因子类型取决于配体和与受体相连的JAK不同组合。例如，白细胞介素15（IL-15）通过JAK1和JAK3信号，而干扰素γ (IFNγ)通过JAK1和JAK2信号。在斑秃中，自身反应性CD8+效应T细胞产生IFNγ， IFNγ与滤泡上皮细胞上的IFNγ受体结合，并通过JAK1/2-STAT通路诱导IL-15的产生。IL-15与CD8+ T细胞上的受体结合，并通过JAK1/3-STAT通路发出更多IFNγ产生的信号。这种正反馈循环增强了炎症反应，导致毛发生长期中断，从而导致脱发。

JAK抑制剂

JAK抑制剂是一种与Janus激酶结合并破坏信号级联的小分子。由于其免疫调节作用，它们已被研究并用于治疗几种骨髓增生异常和炎症性疾病，即真性红细胞增多症、特发性血小板减少症、类风湿性关节炎、克罗恩病、斑秃和特应性皮炎。鲁索利替尼、托法替尼和巴瑞替尼属于第一代JAK抑制剂，其选择性不强，能够阻断一种以上的JAK。随着对每种JAK类型的功能和重要性的认识不断增加，越来越多更具选择性JAK抑制剂被开发出来，并以测试了它们的安全性和有效性。

与通常皮下注射大分子抗体的生物疗法相比，JAK抑制剂可口服，药物吸收迅速，半衰期较短，一般在4-8小时之间。它们经过肝脏代谢，并在不同程度上通过尿液和粪便排出体外。

JAK抑制剂治疗斑秃

由于斑秃是一种自身免疫T细胞介导的疾病，由促炎细胞因子（如IFNγ）引发的下游信号传导中断，可能会阻碍白细胞向毛囊募集，并阻断导致脱发的细胞毒性颗粒酶的释放。在批准JAK抑制剂用于治疗其他疾病后，JAK抑制剂在少数斑秃患者中进行了许可试验，结果令人满意。因此，针对这类自身免疫性脱发患者设计了几项2期和3期临床试验。

1）托法替尼

这种JAK1/3抑制剂是同类药物中首个生产出来的。它在欧盟获准用于治疗溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和青少年特发性关节炎。2014年，在一例普脱和银屑病年轻男性患者中首次发现了它对斑秃的作用。托法替尼治疗8个月后实现了完全再生。此后，发表了几项针对中重度脱发患者的研究，在治疗6-12个月后，生长速率在50-90%之间。也测试了局部托法替尼治疗疗效，但似乎效果较差。口服给药后的副作用仅限于I级和II级感染（上呼吸道和尿路感染、带状疱疹、毛囊炎、结膜炎），肝毒性、血小板减少、中性粒细胞减少、高胆固醇血症和痤疮疹罕见。大多数副作用是短暂的，或在停药后消失。

然而，根据最近一项比较托法替尼与TNF抑制剂在类风湿关节炎患者中的安全性和有效性的试验结果，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）得出结论，托法替尼会增加心脏病发作或中风、癌症、血栓和死亡等严重心脏相关事件的风险。这可能适用于其他JAK抑制剂，但缺乏广泛的安全性数据。

2）鲁索替尼

鲁索替尼是一种JAK1/2抑制剂，被批准用于治疗骨髓纤维化、真性红血球增多症和移植物抗宿主反应。已发表了几例使用鲁索替尼治疗斑秃的病例报告。值得注意的是，在一项开放标签试验中，Mackay-Wiggan等人给12例严重脱发患者服用鲁索替尼片剂20mg，每日两次，持续6个月。试验结束时，50%以上的患者实现了毛发完全再生。与托法替尼类似，副作用仅限于上呼吸道感染。无住院或恶性肿瘤报告。

3）巴瑞克替尼

巴瑞克替尼是一种新的强效JAK1/2抑制剂，但也可阻断JAK3 。在欧洲被批准用于治疗严重耐药类风湿性关节炎和特应性皮炎。截至2022年6月13日，它也是首个在美国被批准可用于治疗斑秃的药物，并正在等待欧盟的批准。该决定基于两项随机3期临床试验（BRAVE-AA1和BRAVE-AA2）结果，该试验涉及脱发达50%以上的患者。约40%接受巴瑞克替尼4mg片剂治疗患者，治疗36周后80%以上头皮毛发再生，而安慰剂组仅有6%。副作用包括上呼吸道和尿路感染、痤疮、低密度胆固醇和肌酸激酶水平升高以及疱疹病毒感染。

4）Ritlecitinib

JAK3仅与常见的γ链受体相关；因此，它影响T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞功能，但不干扰代谢和造血通路。Ritlecitinib是一种高选择性、不可逆的JAK3抑制剂。它还阻断了在造血细胞中发现的另一酪氨酸激酶家族，称为酪氨酸激酶，在肝细胞癌（TEC）中表达，因为它们与JAK3具有相似的化学结构。抑制JAK3和TEC可阻断参与斑秃发病的CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、B细胞、Tregs细胞和NK细胞功能。

Ritlecitinib治疗斑秃的疗效数据来自ALLEGRO的多项试验。一项2b/3期随机、安慰剂对照双盲试验涉及来自世界各地的718例年龄大于12岁的患者，包括捷克共和国。头皮毛发脱落50%以上，持续时间超过6个月但不超过10年。24周后，与安慰剂相比，接受Ritlecitinib治疗的患者至少80%的头皮毛发再生，这一比例具有统计学意义。ALLEGRO-LT是一项针对12岁以上脱发超过50%患者的全球三期试验，目前正在进行中，预计将于2026年完成。

5）Brepocitinib

TYK2是IFNα、IFNγ、IL12/23、IL-6和IL-10信号通路的重要调节因子。这些细胞因子在多种自身免疫性疾病的发病机制中至关重要，包括慢性鼠疫、银屑病和斑秃。Brepocitinib是一种TYK2/JAK1抑制剂，在一项随机研究中，研究人员开发了brebocitinib，并将其与ritlecitinib和安慰剂进行了对比，该研究涉及142例50%以上毛发脱落持续至少6个月的成年人。在24周结束时，brebocitinib治疗组患者至少70%头皮毛发再生的比例为64%，ritlecitinib组为50%，安慰剂组仅为2%。

JAK抑制剂的安全性

JAK抑制剂最近才被用于治疗斑秃。因此，大多数安全性数据来自不同背景的斑秃患者的研究和报告。最近的一项回顾性研究分析了世界卫生组织药物警戒数据库中关于在血液病和自身免疫性疾病患者中使用鲁索替尼、托法替尼和巴瑞克替尼的近12.7万份安全性报告。出现不良事件的患者中位年龄鲁索替尼组为71岁，托法替尼和巴瑞克替尼组为61岁。鲁索替尼主要用于治疗肿瘤和血液系统疾病，托法替尼用于治疗类风湿关节炎和银屑病，巴瑞克替尼用于治疗银屑病。大多数报告涉及较高剂量的药物。JAK抑制剂与疱疹感染、上呼吸道感染、肌肉骨骼和结缔组织疾病、栓塞和血栓形成以及肿瘤（如良性和恶性皮肤肿瘤和良性软组织肿瘤）有关。肿瘤多与鲁索替尼相关。接受高剂量托法替尼治疗患者发生胃穿孔的风险增加。

托法替尼治疗斑秃的安全性和有效性在几项小型逆行研究和病例系列中得到证实。口服给药后，主要不良事件为上呼吸道感染、尿路感染、痤疮和头痛，其次是恶心、肝酶异常和白细胞减少。不同研究中的副作用并不一致，大多是轻微和短暂的。未见恶性肿瘤。根据一项开放标签研究，局部给药时，托法替尼与头皮刺激和毛囊炎有关。

关于鲁索替尼的数据也基于病例报告和小型研究。在一项包含12例患者的开放标签研究中，每天口服两次鲁索替尼片剂20mg，持续3-6个月，导致7例患者出现上呼吸道感染，1例患者出现尿路感染，1例患者出现轻度胃肠道症状，1例患者出现贫血。局部给药鲁索替尼后的不良事件仅限于少数患者的头皮刺激和毛囊炎。

目前，唯一批准用于治疗斑秃的JAK抑制剂是巴瑞克替尼。据报道，两项3期BRAVE-AA试验的副作用仅限于痤疮和肌酸激酶升高、高密度和低密度脂蛋白水平。一项针对健康志愿者的研究也报告了一些患者网状红细胞和中性粒细胞水平降低。

在ALLEGRO 2a期试验24周后，选择性JAK3抑制剂ritlecitinib的安全性结果被报告。据报道，几乎三分之二的患者出现了不良事件。约20%的患者出现带状疱疹，10%的患者出现头痛、痤疮、鼻咽炎和上呼吸道感染。48例参与者中有两例被诊断出患有乳腺癌而退出研究。

孕妇和哺乳期妇女禁用JAK抑制剂。尽管没有足够的人体数据，但动物研究表明，巴瑞克替尼和托法替尼可能对胎儿有毒，并在乳液中排泄。

药物的相互作用

JAK抑制剂在肝脏中通过细胞色素P450酶（CYP450）代谢，但代谢程度以及肾脏排泄的程度在小组成员之间差异很大。当强CYP450抑制剂或诱导剂联合给药时，超过99%的鲁索替尼和70%的托法替尼经历首次代谢，需要调整药物剂量。

研究表明，只有6%的巴瑞克替尼被C450酶代谢。同时使用强CYP450抑制剂或诱导剂，如酮康唑或利福平，对药物浓度无显著影响。然而，由于巴瑞克替尼与几种转运蛋白结合，因此与强抑制剂共同给药会降低肾脏清除率并增加血浆浓度。根据标签，如果联合处方丙戊酸，则应减少巴瑞克替尼的给药剂量。

当JAK抑制剂与其他免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环孢素）联合使用时，也应谨慎，因为它们具有累加性免疫抑制作用。

停药后复发

斑秃的典型特征是复发和缓解。疾病管理的主要关注点是停药后毛发是否脱落以及何时脱落。几项口服托法替尼和鲁索替尼治疗的小型回顾性和前瞻性研究报告称，至少90%的患者在停止治疗3至6个月后出现脱发。

这些结果表明，在达到一定程度毛发再生后，继续维持剂量JAK抑制剂治疗实现毛发生长的重要性。在BRAVE-AA2研究中，成功接受口服巴瑞克替尼 4mg治疗一年的患者被随机分配接受4mg或2mg巴瑞克替尼治疗6个月。几乎所有高剂量治疗组患者和75%低剂量治疗组患者在研究结束时保持头发。

在ALLEGRO试验之后的一项研究中，口服ritlecitinib治疗52周成功治愈的患者在停药4个月内30%以上头皮毛发脱失。再次使用ritlecitinib24周后，只有57%成功治疗患者的头发再生达到70%。本研究表明，ritlecitinib在停药和再治疗后失去疗效。

结论

在认识到JAK/STAT通路在斑秃发病机制中的重要性后，已有几种JAK抑制剂在治疗斑秃中进行了试验，并取得了积极效果。巴瑞克替尼已成为同类药物中首个获批的药物，目前是治疗斑秃的唯一标签选择。选择性抑制斑秃的关键JAK-JAK3似乎具有更高的疗效、更安全。研究证明JAK抑制剂的长期安全性是必要的，因为患者可能需要接受维持治疗以防止复发。

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来源：皮科周讯

编辑：一颗橙子

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