▎药明康德内容团队编辑

爱美是人之天性，一头乌黑亮丽的头发会使整个人的精气神都得到提升。然而，脱发问题却让许多人感到困扰，它的成因也有很多种，包括遗传因素、荷尔蒙失衡、免疫失衡问题等等。

在这其中，造成影响最严重的脱发类型可能就要数免疫失衡导致的斑秃了。不仅因为它是全球导致脱发的第二大原因，还因为这种疾病好发于40岁以下的年轻群体中，而最严重的患者将可能失去全身所有的体毛。然而，这类人群也正处于最注重外表的年纪，失去头发或体毛将极大程度地影响到他们的自信心和心理健康，有些患者甚至会为此走向我们最不愿看到的结局——结束自己的生命。

▲图片来源：药明康德内容团队制作

就在几年前，这种可能使人严重毁容的疾病还没有长期有效的治疗方法。但令人感到欣慰的是，近两年来，用于治疗斑秃的创新疗法接连获批上市，极大地改善了此类患者的治疗处境。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料为大家讲述这类药物究竟是如何诞生的。

一石二鸟，治好了银屑病患者的全身性脱发

在为大家讲述斑秃疗法的故事之前，让我们首先来认识一位在此类疗法开发过程中具有重要作用的医生——布雷特·金（Brett A. King）博士。

▲Brett A. King博士（图片来源：耶鲁大学医学院官网）

2014年时，金博士还只是耶鲁大学医学院皮肤病学的助理教授。在一次临床诊治中，他遇到了一位几乎全身上下都寸草不生的小伙子。这位小伙年仅25岁，来看病的目的是让金博士治疗他的银屑病，但对于自己的普遍性脱发，他从没接受过治疗——因为那时也确实没有什么治疗这种严重斑秃的好法子。

这位身患两种棘手疾病的患者立刻引起了金博士的极大兴趣。银屑病和斑秃都是自身免疫性疾病，这类疾病都是由于免疫系统错误地攻击了人体的正常组织引起的。这位患者同时患有两种自身免疫性疾病，金博士猜测，导致他身患两种疾病的病根或许是一样的。

就在不久前，金博士在学术期刊上看到了一项新研究，一种已经被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎（也是一种自身免疫性疾病）的JAK抑制剂tofacitinib使斑秃的小鼠成功长回了毛发。现在，似乎是命运的安排，这位身患银屑病的小伙子还有严重的斑秃，在金博士眼里，这提供了难得的契机！

图片来源：123RF

尽管当时tofacitinib还没有获批银屑病的适应症，也没有用于治疗人类斑秃的先例，但在金博士的说服下，这位小伙子采纳了金博士的治疗方案。在他的配合下，金博士创造了历史，并在后来永久地改变了斑秃的治疗格局。

在这名患者身上，tofacitinib发挥了出一石二鸟的作用，它对患者的银屑病有一定改善，而在治疗斑秃方面，疗效更加惊人。仅仅治疗两个月后，患者7年以来都没有长出过一根头发的头皮上长出了小绒毛！加大用药剂量，再次用药三个月后，不仅仅是头发，这名小伙子的眉毛、睫毛、胡须和腋毛也全部长了回来！而到用药8个月时，他的头发已与正常人无异，看上去还十分茂密。此外，该疗法也没有引起患者的任何不适。

▲首位接受JAK抑制剂治疗斑秃的患者头部的治疗情况（图片来源：参考资料[6]）

注：a. 治疗前；b. 治疗2个月时；c. 治疗5个月时；d. 治疗8个月时

对于这一结果，金博士表示激动万分，看上去这款药物能够非常有效地关闭免疫系统对毛囊的攻击，从而治好患者的全身性的斑秃。这种多年来都没有有效疗法的疾病或许将迎来曙光。

正式踏上开发斑秃疗法进的征途

有了JAK抑制剂完美治好最为严重的斑秃患者的案例，金博士对于使用此类药物治疗斑秃抱有极大的信心。随后，他开始在斑秃领域发力，并与他的同事们开展了多项JAK抑制剂治疗斑秃的临床试验。他们的研究最初是从两种老牌JAK抑制剂开始的，包括上文提到的tofacitinib和首个获FDA批准的JAK抑制剂ruxolitinib。此外，他们还测试了ruxolitinib的乳膏版本。

2015年12月，金博士及其同事公布了他们在1例17岁的斑秃患者身上使用ruxolitinib的口服疗法和乳膏制品的研究结果。这名患者之前已经尝试了多种治疗方法，但都没有效果。而在使用ruxolitinib乳膏仅12周后，她的眉毛已经完全恢复，并且头发也开始生长。随后，这名患者切换到口服ruxolitinib治疗，她再度获得了满头秀发。

▲接受ruxolitinib乳膏治疗前以及治疗12周后患者眉毛的生长情况（图片来源：参考资料[9]）

这项研究的结果比金博士预期的要好，因为乳膏制剂和口服药物的表现同样出色，这意味着，许多无法接受口服JAK抑制剂潜在风险的患者也能有有效的治疗选择。更大规模的研究随即展开。

2016年，金博士和同事公布了首个能够明确证明JAK抑制剂类药物可以有效治疗斑秃的临床试验结果。在这项临床试验中，66名患有斑秃的成年人中有三分之一在小剂量使用tofacitinib三个月后，超过50%以上的斑秃区域恢复了头发的生长。从数字上来看，该疗法的效果似乎不错，但对于斑秃患者的主观感受来说，这可能远远不够。

▲接受tofacitinib治疗的患者的头发恢复情况（图片来源：参考资料[10]）

当然，该领域火热起来后，除了金博士外，还有许多研究团队在也开展tofacitinib、ruxolitinib治疗斑秃的回顾性研究或前瞻性试验。但随着更多研究的开展，此类药物用于治疗斑秃的问题开始显现。

首先，尽管多项研究结果显示，这类口服药物确实能够缓解患者的斑秃症状，但如果要对更多患者起效，获得更好的作用，就需要加大给药剂量，最高需要20 mg，每天两次——这已经是此类药物在已获批的适应症中的推荐用药剂量的4倍了！不仅如此，一旦停药或减少药量，患者很快便会复发。也就是说，患者如果想要维持疗效，必须长期或者永久服药，这无疑会大大增加潜在的安全风险。

而外用制品虽然能一定程度上减小口服疗法的风险，但2021年的一篇综述表明，近10-15年来还没有任何一款外用制品能在临床试验中产生令人满意的结果——外用制品的有效率只有口服疗法的四分之一，达到完全缓解（50%-100%头发再生）的患者的比例也显著减少。

难道，这个方向的研究就要就此中断了吗？

柳暗花明，首款斑秃新药诞生

然而，金博士并没有放弃，在开展斑秃研究取得了一些初步成果后，找他寻求帮助的斑秃患者也越来越多，他们的电子邮件如雪片般飞来。有太多人正在最美好的年纪饱受这种疾病的折磨，因此就算希望再渺茫、再多人认为他在做无用功，他也没办法放弃——他能从这些信件里看到患者那一双双充满期盼的眼睛。

但金博士也深知，要说服FDA批准现有药物的新适应症，或是批准一款全新的斑秃疗法上市，一定要找到安全性更高、疗效更显著的疗法，同时还需要大规模临床试验的数据加以证明。从患者的角度来说更是如此，只有更安全有效的疗法才能说服患者真的愿意在临床上使用。

金博士原本就是皮肤科的医生，对此类疾病的研究较为深入，在斑秃领域的起步也更早。2018年，礼来（Eli Lilly and Company）和Incyte公司联合开发的一款JAK抑制剂baricitinib获得了FDA的批准，用于治疗类风湿性关节炎。这款较新的第一代JAK抑制剂引起了金博士的注意——它已经在多种自身免疫性疾病中开展过较大规模的临床试验，仅在少数患者中产生了轻微的不良反应，也没有报告与使用baricitinib相关的肿瘤事件。在一项小鼠致癌性研究中，baricitinib也被评估为非致癌的。

不仅如此，这款药物虽然还没有针对斑秃开展过成规模的临床研究，但分别在2015年和2019年报告了1个病例，在较低的用药剂量下（4-7 mg，每天两次），大约8-9个月后，患者的头发几乎完全再生了。这可能是现有疗法中，最有潜力用于治疗斑秃的JAK抑制剂了。

▲此前一名严重斑秃患者在治疗前和接受baricitinib治疗8个月后的表现（图片来源：参考资料[5]）

而后，当礼来对baricitinib用于治疗斑秃的潜力产生兴趣时，他们找到了在该领域深耕已久的金博士，希望与他展开合作。这正中了金博士的下怀！很快，金博士就与其同事在礼来的资助下主导开展了两项使用baricitinib治疗斑秃的大型随机试验，以验证他们的假设。这两项研究共涉及了1200名患有严重斑秃的成年患者，这些患者至少失去了一半的头发，很多患者甚至已经没有头发可以失去了。

2022年3月，金博士为翘首以盼的患者们带来了振奋人心的消息。在为期36周的时间里，这些每天仅接受4 mg剂量baricitinib的患者中，有三分之一的人重新长出了头发，并且这些患者头皮毛发的覆盖面积都超过了80%！同时，约有三分之一的患者达到了眉毛或睫毛完全再生或者没有明显缺失的指标。

针对斑秃的适应症，baricitinib曾获得了FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格。因此在公布了这些积极结果不到3个月后，这款疗法就获得了FDA的批准，成为了FDA批准用于治疗斑秃的首款系统性疗法。

仅过一年，首款用于治疗青少年的斑秃疗法获批！

对于患者而言，可供选择的疗法越多越好，而在新药开发的过程中，最终上市的候选疗法可能十不存一。金博士认为，就算是为了患者着想，也应该更多地发掘具有获批潜力的疗法。因此，当辉瑞（Pfizer）出于对他的信任，带着自己的新型双激酶抑制剂ritlecitinib来找他洽谈临床试验的合作事宜时，他也非常爽快地答应了下来。

在日常与斑秃患者的交流中金博士发现，受斑秃困扰最严重的一类患者可能要数青少年和儿童了，而且这类患者在斑秃发病人群中的占比并不少。相比于成年人，青少年和儿童的心理承受能力更弱。斑秃造成的容貌改变可能会让这些孩子羞于在人前露面，而那些勉强融入社交活动的孩子也可能遭到同样心智尚未成熟的孩子们的欺凌。

金博士在接受《耶鲁新闻》的采访时向记者透露说，他了解到近期有一名严重斑秃的女孩因遭到同学的欺负而选择结束了自己年轻的生命。听到这一消息时，他觉得心都碎了，我不希望这种悲剧再度上演，我们会尽一切努力让它不再发生。

图片来源：123RF

作为主导开展ritlecitinib一系列临床试验的科学家，金博士深知这款疗法也具有强大的疗效，安全性也不错。在此前的临床试验中，ritlecitinib也能成功治疗斑秃成年患者。但这一次，金博士目标不仅仅是成人患者，他希望临床需求同样迫切的青少年斑秃患者也能有药可治。

于是，在ritlecitinib的关键性3期研究中，金博士总共招募了600名左右的成年患者，以及100多名青少年患者。同样的，这些患者的头皮毛发脱落程度也都要求在50%或以上。研究结果显示，23%接受ritlecitinib治疗的患者在6个月后头皮毛发的覆盖率达到了80%或以上，并且达到这一指标的患者人数随着用药时间的增加还在不断增长。最重要的结果是，ritlecitinib在成年人或青少年患者中的疗效一致，并且耐受性良好。

基于这一结果，FDA在2023年6月批准了ritlecitinib上市，用于治疗12岁以上严重斑秃患者。该疗法也成为了美国FDA首次批准用于重度斑秃青少年（12+）的治疗药物。

同样的，ritlecitinib的获批也并不是金博士研究的终点，他的下一个目标是，为青春期前的斑秃患者寻求可用的疗法。并且他指出，现有的JAK抑制剂并不能让所有斑秃患者得到有效的治疗，而找出其中的原因，让更多患者、或更精准的患者人群获益将是包括他在内的科学家们和生物医药公司后续需要努力的方向。

后记：更多疗法已在路上

在中国，JAK抑制剂斑秃疗法的获批也快速跟上了脚步。2023年3月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了礼来/Incyte公司的baricitinib（巴瑞替尼片）上市，用于成人重度斑秃的系统性治疗。同年10月，NMPA批准了辉瑞的ritlecitinib（利特昔替尼胶囊），用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。

目前尚处于临床阶段的JAK抑制剂中，Concert Pharmaceuticals公司（已被Sun Pharmaceutical Industries收购）的deuruxolitinib（CTP-543）进展较快，美国FDA已于2023年10月受理了该候选疗法的新药申请（NDA）。Concert公司的新闻稿称，deuruxolitinib是一种氘代ruxolitinib类似物，具有差异化的药代动力学特征，是潜在best-in-class的口服JAK抑制剂。

此外，泽璟制药的JAK抑制剂杰克替尼，和恒瑞医药子公司瑞石生物的JAK1抑制剂SHR0302也都已经进入3期临床阶段，并在此前的临床试验中获得了积极结果。希望这些新药后续研究顺利进行，早日造福病患。

在文章的最后需要强调的是，这些已获批斑秃疗法的研究和应用时间还相对较短，长期研究均在开展中，而结果尚未公布。此类药物长期使用的安全性问题、有效性问题以及停药后是否还会复发的问题仍需要明确，期待这些生物医药公司能够尽快为我们带来新的好消息。

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参考资料（可上下滑动查看）

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