治疗脱发，米诺地尔应该如何正确使用？

米诺地尔治疗脱发

其实是个美丽的意外

米诺地尔是第一个被发现有促进毛发生长作用的制剂。它是哌啶嘧啶衍生物，起初作为抗高血压的口服药。由于用药者出现了多毛的不良反应，因此开发了米诺地尔溶液局部外用治疗脱发。美国FDA于1988年批准2%米诺地尔溶液用于治疗男性脱发，1997年又批准5%米诺地尔溶液。

对于女性脱发人群使用米诺地尔，一般情况下选择使用2%米诺地尔溶液即可，如果脱发情况比较严重，需要咨询医生建议后，酌情选择其他浓度的药物。

米诺地尔不是神药

它有自己擅长治疗的脱发类型

米诺地尔的应用范围为有男性、女性雄激素性秃发，斑秃，毛发移植前后，药物引起的脱发，外伤摩擦引起的脱发。研究显示，米诺地尔在维持现有头发比增加新头发方面更有意义。在瘢痕处使用米诺地尔溶液疗效欠佳。

前额和头顶部的头发变细可以用米诺地尔治疗，治疗后毛发密度的增加主要是指微型化的毛发恢复到正常的头发，而不是新的毛发再生。毛发增加主要见于开始治疗的前4个月。经过毛发再生的初始阶段，脱发量趋于稳定。

米诺地尔的使用方法和注意事项

首先是药物浓度的选择。建议初用者选择低浓度，一般在低浓度使用3~4个月以上，再过渡到高浓度。无论脱发面积大小，每天不能超过2 ml。可以把脱发区域划分为5个区域，每个区域滴5滴。

其次，把握准确涂药部位。不要把药液喷射到其他部位，如面部、眼睛等。药液必须直接滴在头皮上，而不是喷在头发上。然后用手指轻地向四周涂抹开。涂到头发上的药液是不能发挥作用的，会造成浪费。且头发必须是干燥的，不宜在洗完头就涂药。

使用药液后可以按摩。方法是用指腹面按压头皮，通过手指活动，带动头皮运动，时间大概5分钟左右，如此多点多次进行。不可以用手指在头皮上来回滑动或类似于擦橡皮一样的动作。

一般情况下，只有0.3%~0.45%的米诺地尔被吸收到达血液。研究证实外用米诺地尔后没有发生血压变化和任何系统作用，但对于有心血管疾病的患者使用时要谨慎。一般60岁以上的老人、儿童、孕妇和哺乳期妇女慎用或不用。

正确使用米诺地尔

有效规避副作用

米诺地尔溶液局部应用耐受性好。最常见的不良反应是刺激性接触性皮炎，局部出现瘙痒红斑、干燥、脱屑、甚至渗出。如患者出现刺激性接触性皮炎，应减低浓度或停止使用，直至症状消失。米诺地尔溶液不可与黏膜接触，尤其是眼部，否则会引起烧灼感和刺激反应。一旦发生必须马上用凉水冲洗眼睛。发现药品颜色、气味改变后要禁用。

米诺地尔溶液还有多毛的不良反应，女性多见。面部的多毛发生率在3%~5%，多因药物沾染造成，停药后多可以完全恢复。每次用药后彻底洗手可以减轻刺激反应和其他部位的多毛现象。

米诺地尔治疗雄激素性秃发的机制和剂型研究进展

来源：临床皮肤科杂志2018-03-20

作者：吴桥芳， 范卫新，南京医科大学第一附属医院皮肤科

米诺地尔作为治疗雄激素性秃发（AGA）的一线外 用药已应用于临床 30 余年，大规模的临床实验证明米 诺地尔治疗 AGA 是安全的[1]，其治疗浓度为 2%~5%， 5%米诺地尔的疗效优于 2%米诺地尔。近期研究发现 每日外用 2 次 5%米诺地尔泡沫剂（MTF）可以增加中 度男性 AGA 的前额和头顶区域的头发密度和直径[2]。男性 AGA 患者治疗后有效率为 91%， 女性为 89%[3]， 但其作用机制尚未得到充分阐明。外用 2%和 5%米诺 地尔发生不良事件风险较低，主要有刺激性皮炎、过敏 性接触性皮炎、 肥大症和高血压患者戒断后的心脏事 件等报道。进一步了解米诺地尔治疗 AGA 的机制可以 为新药物及新剂型的研发提供思路和线索， 本文就近 年来米诺地尔作用机制以及剂型研究新进展作一综 述。

1 米诺地尔治疗 AGA 机制

1.1 增加局部血供

1.1.1 促进血管新生 血管内皮生长因子 （VEGF）是 血管生成的标志物， 在促进血管发生以及影响各种细 胞功能中具有重要作用，包括细胞存活、增殖和一氧化 氮及前列环素的产生[4]。VEGF 通过促进毛囊中的营养 供应来刺激毛发的生长及增加毛囊直径。体外毛囊培 养中也证实 VEGF 可以明显促进毛发生长[5]。而 AGA 患者毛囊中 VEGF 的表达与正常毛囊相比显著降低， 故表现为头发减少[6-7]。Yano 等[8]发现 VEGF 是毛囊生 长和毛囊生长周期的主要介质， 通过改善毛囊血管形成促进毛发生长并增加毛囊和毛发变粗，毛发生长期 的毛细血管增生与小鼠毛囊外根鞘中的 VEGF 表达 在时间上和空间上相关；Lachgar 等[9]发现米诺地尔呈 剂量依赖性增加VEGF mRNA 及其蛋白的表达。米诺 地尔可通过上调毛乳头细胞中 VEGF 的表达来促进 毛发生长。

1.1.2 促进毛细血管窗开放 毛囊周围的毛细血管 网与毛发周期相关，其在毛发生长期增加，在退行期 和休止期退化。毛发的生长依靠毛乳头的血管网供给 营养。Sakita 等[10]对小鼠局部应用米诺地尔，结果表明 米诺地尔可以使生长期毛囊毛球部毛细血管扩张、血 管窗开放增加以及局部血流供应增多，因此推测米诺 地尔通过增加毛囊的血供来促进毛发生长。

1.2 开放 ATP 敏感的钾通道

ATP 敏感的钾通道（KATP 通道）广泛分布于心脏、 肝脏、 血管平滑肌及中枢神经系统等多种组织及细胞 中，KATP 通道的激活在早期细胞增殖中是必需的。人 毛囊含有 2 种形式的 KATP 通道：内向整流性钾通道 （Kir）6.2/磺酰脲受体（SUR）1 和 Kir6.1/SUR2B，其中只 有 SUR2 通道对米诺地尔敏感[11]。米诺地尔激活SUR2 后 可能通过以下方式促进毛发的生长。

1.2.1 降低细胞内钙离子的浓度 米诺地尔激活 SUR2 通道，增加细胞膜对钾离子的通透性，细胞内钾 离子外流，抑制了钙离子进入，使细胞内钙离子浓度 下降。由于钙离子的存在及表皮生长因子可抑制毛囊 生长，故米诺地尔可通过拮抗钙离子的抑制作用从而 促进毛发的生长[12]。

1.2.2 延长毛囊生长期 Otomo[13]推测米诺地尔从以 下 3 个方面激活 KATP 通道，从而延长了毛囊的生长 期：①通过激活毛乳头细胞质膜上的非偶联 SUR，诱导细胞生长因子如 VEGF、肝细胞生长因子（HGF）及 胰岛素样生长因子（IGF）-1，并增强 HGF 和 IGF-1 作 用；②通过在线粒体内膜上打开与 SUR 偶联的 Kir 6.0 通道孔，抑制转化生长因子（TGF）-β 诱导的细胞 凋亡；③通过在血管平滑肌细胞的质膜上打开与 SUR 偶联的 Kir 6.0 通道孔，扩张毛囊动脉并增加毛乳头中 的血流量。

1.3 刺激毛囊上皮细胞的增殖

米诺地尔治疗 AGA 的机制虽然未完全明确，但多 年的研究已经证实米诺地尔进入毛囊后必须被代谢为 硫酸米诺地尔才能发挥其促进毛发生长的作用。米诺 地尔在毛囊的外毛根鞘， 通过内源性磺基转移酶 （SULT1A1）转换为其活性形式硫酸米诺地尔[14]。经鼠 触须毛囊的体外组织学培养以及采用 35S 标记的半胱 氨酸合成头发角蛋白的实验证实：米诺地尔及其硫酸 盐均具有生发作用。体外实验显示硫酸米诺地尔的生 发作用是米诺地尔的 14 倍，若加入磺基转移酶的抑制 剂或硫酸清除剂，可抑制其生发作用，但对硫酸代谢物 的作用无影响[15]。Boyera 等[16]用不同浓度的米诺地尔体 外培养人上皮细胞或者毛囊上皮细胞， 发现在微摩尔 浓度下米诺地尔刺激所有细胞类型增殖。Meidan 和 Touitou[12]通过动物实验发现：米诺地尔可以增加毛乳 头、 毛母质、 外毛根鞘和毛囊周围纤维细胞的合成代 谢，从而延长毛发生长期，促进毳毛向终毛转化。Han 等[17]用米诺地尔刺激体外培养的毛乳头细胞证实，米 诺地尔不仅可以使毛乳头细胞扩增， 且可以通过增加 细胞外信号调节激酶（ERK）及 AKT（调控细胞增殖和 生长）的磷酸化，提高毛乳头细胞存活率，并通过提高 B 细胞淋巴瘤（Bcl）-2/Bax 的比率来抑制细胞凋亡。因 此，米诺地尔可以通过促进毛囊上皮细胞的增殖，抑制 细胞凋亡来促进毛发的生长。

1.4 抗雄激素作用

Hsu 等[18]发现米诺地尔抑制雄激素受体（AR）的功 能，降低 AR 转录活性，降低 AR 蛋白表达水平；米诺 地尔还抑制 AR 应答活性并降低人毛发真皮乳头细胞 中的 AR 蛋白稳定性。因此，米诺地尔可通过抑制 AR 减少雄激素对毛囊产生的萎缩微型化作用， 抑制毛发 变细、变软和脱落。

1.5 影响前列腺素（PGs）的代谢

目前已经发现 PGs 在调节毛囊生长周期中起着 重要作用，特别是 PGD2、E2 和 F2a 具有调节毛发生长 的能力。临床资料表明 PGD2 抑制毛发生长，而 PGE2/ F2a 促进生长[19-20]。最新研究表明，男性 AGA 患者头皮 的 PGD2 水平升高[19]，而 PGE2 水平降低。PGD2 由前列腺素 D2 合成酶（PTGDS）合成，是在 外毛根鞘隆突以下部位表达的酶激素。PGD2 有 2 种 已知的受体：GPR44 和 PTGDR[21]。Nieves 和 Garza[21]发现 PGD2 减少毛发生长必须依赖 GPR44，其与毛囊中 表达的 GPR44 受体的结合可能诱导了毛囊的小型 化，阻止干细胞成熟为祖细胞及毳毛转变成终毛。因 此，抑制 GPR44 受体可促进毛发的生长。Davies 等[22] 发现米诺地尔可以通过刺激 PGs 内过氧化物合酶 （PTGS）1， 增加 PGE2 的产生，从而促进毛发生长。此外，它增加 PGE2 4 种受体之一 EP2 的表达，这可 能有助于延长生长因子，从而延长毛囊的生长期[23]。米 诺地尔还可以激活前列腺素 H 合成酶（PGHS），对毛 囊起保护作用[24]。

1.6 影响信号通路

1.6.1 Wnt/β-链蛋白（catenin）信号通路 Enshell-Sei－ jffers 等[25]认为在毛囊角质细胞中表达的 Wnt 蛋白可 激活毛乳头细胞中的 β-catenin， 进而来调控 Wnt 信 号通路；毛乳头细胞中 β-catenin 的激活贯穿整个毛 囊生长期，从而来维持毛乳头邻近细胞的增殖及毛干 的形成。Kwack 等[26]发现米诺地尔处理后的人毛乳头 细胞核中 β-catenin 积聚增多， 糖原合成酶激酶 （GSK）3b、蛋白激酶（PK）A 和 PKB 磷酸化增加，且米 诺地尔可诱导 Axin2、LeGl 和 EP2 基因表达增加，因 此认为米诺地尔可通过激活人毛乳头细胞中的 Wnt/ β-catenin 信号通路来治疗 AGA。

1.6.2 贾纳斯激酶（JAK）/信号转导与转录活化因子（STAT） 信号通路、Ras途径和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通 路 Stamatas 等[27]发现 JAK/STAT 信号通路和 Ras 途 径在使用 5%MTF 治疗的 AGA 患者顶部头皮中下调。阻断 JAK/STAT 通路可促进毛发生长， 而 Ras 途径通 过刺激各种平行的效应途径调节细胞增殖、分化和衰 老[28]。包括一些胶原编码基因在内的蛋白质消化吸收 途径在反应者的额叶头皮中显著上调。用 5%MTF 治 疗也会导致前额叶区域 mTOR 通路的调节。已知 mTOR 途径在毛囊休止期转变为生长期的时刻被激 活，从而促进毛囊干细胞的增殖和激活[29-30]。Stamatas 等[27]分析结果表明，AGA 患者顶部和额部的头皮对米 诺地尔的治疗显示出大体相似的反应，意味着可以在 AGA 患者的顶部和额部推荐使用米诺地尔， 然而，从 基因表达和信号通路反应水平上看，顶部和额部在治 疗反应方面存在一些差异；治疗后，2 个头皮区都显示 出编码角蛋白相关蛋白的基因上调和整合素连接激 酶（ILK）、蛋白激酶 B（Akt）和丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK）信号通路的下调，这表明控制与角蛋白刺激 相关的炎症可能有助于改善毛发生长障碍。因此，笔 者推测米诺地尔可能通过影响 JAK/STAT 信号通路、 Ras 途径和 mTOR 通路来促进 AGA 患者的毛发生长。

2 米诺地尔浓度的影响

1986 年，Olsen 等[31]通过临床研究发现 1％的米诺地尔是治疗男性型秃发（MPHL）的最低有效浓度，2％米 诺地尔可能是 MPHL 的优选治疗方法。Shupack 等[32]进 一步证实在 0.01％、0.1％、1％或 2％这 4 种浓度中，只 有使用 1％和 2％米诺地尔溶液治疗的患者才能在临 床上观察到毛发生长。近期，Mccoy 等[33]对 5%米诺地 尔治疗无效的女性型秃发（FPHL）患者外用 15%的米 诺地尔，60%受试者疗效明显，因此笔者认为更高剂量 的米诺地尔对 5％米诺地尔无效的 FPHL 受试者可能 可获得较好的临床疗效，该研究中未发现外用 15%米 诺地尔后出现明显的血液动力学方面的变化， 其具体 作用机制还有待研究。

3 米诺地尔的新型制剂

目前市面上米诺地尔的主流药剂按浓度分为 5% 与 2%，酊剂是该药物的主要剂型，其存在诸多不足：①酊剂易挥发， 擦在头皮上易析出结晶， 影响药物吸 收；②酊剂中的丙二醇及乙醇可引起皮肤过敏；③米诺 地尔皮内储留时间短， 在空气中暴露 12 h 即分解，难 以持续发挥疗效，且易透过皮肤，引起其他部位多毛及 血压下降等不良反应；④乙醇有脱脂作用，可致局部皮 肤干燥等。因此，开发既能够延长米诺地尔疗效，又能 够减少以上不良反应新剂型的研究从未停止。从最原始的米诺地尔酊剂到不含丙二醇的酊剂、 凝胶制剂以及泡沫剂， 这些剂型在某些方面的确改善 了原有剂型的不足， 但由于没有从根本上改善药物在 皮肤内的贮留量以及对毛囊的靶向性问题， 尚未完全 取代传统酊剂的应用。以下几种新剂型虽还在实验研 究阶段，但有望在不久的将来成功上市。

3.1 纳米结构脂质载体（NLC）

NLC 是一种递送系统，局部经皮给药时能增强活 性物质的渗透性。Wang 等[34]开发了一种用于局部递送 米诺地尔的新型 NLC，他们选择对米诺地尔溶解度最 高的硬脂酸和油酸分别作为固体脂质和液体脂质，并 通过热高压均质化方法制备 NLC。根据最佳配方制备 的米诺地尔 NLCs，其平均直径为（281.4±7.4） nm，多分 散性为 0.207±0.009，电位为（-32.90±1.23） mV，药物捕 获效率为（92.48±0.31）%，药物载量为（13.85±0.47）%。储存稳定性研究表明，在 4 ℃和室温下，米诺地尔-NLC 的颗粒尺寸和包埋效率在3 个月内没有改变。此外，米 诺地尔从 NLCs 的释放比从固体脂质纳米粒（SLNs）释 放的药物更快。体外皮肤渗透性测试表明，米诺地尔NLC 具有比米诺地尔-SLN 更出色的测定和保留性 能。此外， 在使用米诺地尔-NLC 之后没有观察到红 斑。上述结果表明，Wang 等[34]开发的米诺地尔-NLC 是 局部递送米诺地尔的既有前景又有疗效的纳米载体。Aljuffali 等[35]研究开发了与抗血小板衍生生长因 子（PDGF）-受体 β 抗体缀合的 NLC，与体内小鼠模型中的对照溶液相比， 将米诺地尔的毛囊摄取改善了 3 倍， 故笔者认为 PDGF-受体 β 抗体缀合的 NLC 的主 动靶向作用可能有利于改善其治疗 AGA 患者的疗 效。Gomes 等[36]将抗 AGA 活性化合物（米诺地尔和非 那雄胺）并入能到达真皮和毛囊中的 NLC 中，在生理 条件下的受控释放试验表明，负载有米诺地尔的纳米 颗粒可根据需要延长米诺地尔的释放，表明其适用于 递送米诺地尔至真皮和毛囊。

3.2 壳聚糖纳米颗粒（MXS-NP）

Matos 等[37]开发了用于靶向递送硫酸米诺地尔至 毛囊的 MXS-NP，其可以维持药物释放并改善脱发的 局部治疗， 该研究采用低分子量 MXS 和三聚磷酸盐 作为交联剂获得 MXS-NP。体外皮肤的药物渗透研究 显示， 与对照溶液相比，MXS-NP 能够从毛囊中选择 性回收 MXS，应用 6 h 后 MXS 在毛囊中增加了 2 倍。另外，离子电渗疗法与 MXS-NP 对米诺地尔的靶向性 具有协同作用[38]。

3.3 Espumil 泡沫剂

Espumil 泡沫剂含有低浓度的乙醇和丙二醇，可 以很大限度地减少油脂、瘙痒、灼烧和接触性皮炎，并 且可以在局部使用时形成泡沫[39]。Espumil 泡沫剂使用 方便，可用于难于涂药的部位，用药后泡沫剂可固定 在患处，不会流至健康的皮肤区域。根据稳定高效的 液相色谱法显示，在该泡沫剂中米诺地尔的稳定性很 高，可提高局部外用米诺地尔的疗效[39]。米诺地尔作为治疗 AGA 首选的外用药， 经过多 年的临床实践，虽然疗效肯定，但是不良反应仍时有 报道，其有效率仍有提升空间。通过进一步研究米诺 地尔的作用机制， 据此研发出新型米诺地尔制剂，将 米诺地尔的不良反应降低，提高其有效率，可以为 A－ GA 患者带来更好的使用体验和治疗效果。

参考文献略。

来源：吴桥芳,范卫新等.米诺地尔治疗雄激素性秃发的机制和剂型研究进展 [J].临床皮肤科杂志，2018,47（2）：128-131.